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以盐酸文拉法辛(Venlafaxine hydrochloride,VH)为水溶性模型药物,制备了VH壳聚糖/甘油磷酸盐(Glycerophosphate,GP)温度敏感型原位凝胶,采用三因素、三水平Box-Behnken实验设计安排体外释药实验,探讨各实验因素对选定响应的影响规律与作用机制,通过响应曲面法对制剂处方进行优化。结果表明,Hck扩散为其主要释药机制,初期与末期释药扩散系数分别为(4.82±0.7)×10-5cm2/min、(5.04±1.04)×10-5cm2/min,壳聚糖/GP系统胶凝动力学过程为“成核-生长”,原子力显微镜方法观察壳聚糖/GP原位凝胶微观上成无规则三维网状结构。
利用CoSol-Sur技术,以新型-线强效降压药吲哒帕胺(Indapamide,IPM)为模型药物,通过过饱和原理,于壳聚糖/GP体系中在体形成IPM微晶。潜溶剂、表面活性剂对药物的增溶作用,以及表面活性剂于药物微晶表面的吸附,使得IPM能够部分溶解,或以胶束、微晶状态均匀分散于壳聚糖/GP系统之中,有效提高脂溶性药物与壳聚糖/GP水性基质的相容性,以及制剂的含量均匀性。考察IPM于潜溶剂/表面活性剂/水组成的三元溶剂系统中的溶解性质,潜溶剂与表面活性剂的存在均能对体系相转变行为形成干扰效应,其中二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMAC)强于Glycerolformal、Pharmasolve:Tween 80、Solutol HS 15强于生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(Tocopheryl polyetheyene glycol 1000 succinate,TPGS)、Cremphor ELP。体外释药实验结果表明,随着体系潜溶剂用量的升高、GP含量与载药量的降低,壳聚糖/GP凝胶释药速率有加快的趋势。
以家兔为动物模型,进行了VH、IPM温敏型原位凝胶剂家兔体内药动学研究,结果表明,相对于溶液剂,壳聚糖/GP系统可显著降低VH、IPM的Cmax,延长T1/2β以及MRT,说明壳聚糖/GP系统对于水溶性药物以及脂溶性均具有良好的控释能力。以卷积分-脱卷积分法进行体内外相关性评价,结果表明,壳聚糖/GP原位凝胶的体内外相关性良好。
利用油酸、生育酚琥珀酸酯(Tocopherolsuccinate,TS)作为离子对增溶剂制备克拉霉素(Clarithromycin,CLA)亚微乳剂。建立微渗析技术测定CLA亚微乳剂相分布实验方法,利用制剂学优化技术优化处方,进而将CLA亚微乳引入至壳聚糖/GP体系,制备CLA亚微乳.壳聚糖/GP原位凝胶。体外释药实验结果表明,CLA亚微乳于壳聚糖/GP凝胶内扩散速率很小,CLA于油相中扩散速率远比其于凝胶内部水性通道中要小。通过D-optimal实验设计优化处方,结果表明优化后的亚微乳-壳聚糖/GP系统可显著降低CLA的初期释放量,可控制CLA体外释放达168 h以上。利用γ-闪烁摄影技术,对壳聚糖/GP系统体内转运及释药行为进行评价。结果表明,壳聚糖/GP原位凝胶可以显著提高标记物于给药部位的滞留时间与浓度,说明壳聚糖/GP系统对药物缓释作用明显,可显著提高药物的局部治疗效果。于家兔皮下注射壳聚糖原位凝胶剂,考察三种壳聚糖/GP系统的生物相容性,病理组织切片的光学显微照片表明各壳聚糖/GP原位凝胶剂的体内生物相容性良好。