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背景:类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）是一种全身炎症性疾病,主要症状为外周关节疼痛、肿胀和僵硬。在病理生理上RA主要表现为滑膜的炎症,是最常见的炎症性关节炎。RA影响关节的滑膜细胞和软骨细胞,可导致滑膜炎症、软骨损伤和骨侵蚀,局部浸润性滑膜组织的形成是RA的特征性表现,滑膜改变随疾病进展而变化。RA的病因尚不完全明确,遗传因素占患病风险的60%,其他重要的风险因素包括性别及吸烟等。RA发展到晚期造成关节破坏最终致残,具有重大的社会影响,然而目前尚无确切而有效的根治策略,临床上RA治疗以缓解症状为主。作为白藜芦醇的羟基化类似物和代谢产物,白皮杉醇（Piceatannol,PIC）具有多种生物学功能,不仅具有抗氧化和抗炎的特性,而且对于癌症、糖尿病、心脏疾病和神经疾病都具有一定的治疗作用。本研究通过网络药理学和实验验证探讨PIC对RA的治疗作用。方法:使用Swiss Target Prediction数据库、Comparative Toxicogenomics数据库和STITCH数据库预测PIC的靶基因。从基因表达综合数据库（Gene expression omnibus,GEO）下载GSE77298和GSE1919数据集。Perl进行数据合并,R进行批次校正。R的“limma”包进行差异分析并获得RA滑膜组织和正常滑膜组织的差异表达基因（Different expression genes,DEGs）。PIC的靶基因与DEGs取交集,获得可能作为PIC治疗RA的潜在靶点。DAVID对交集基因进行基因本体论（Gene ontology,GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG）富集分析。STRING构建蛋白-蛋白互作（Proteinprotein interaction,PPI）网络,Cytoscape进行可视化。Cytoscape的MCODE插件和Cyto Hubba插件综合分析得到Hub基因,DAVID对Hub基因进行GO和KEGG富集分析。使用UniProt数据库、PDB数据库、Chem Office软件、Py MOL软件、AutoDockTools软件和Vina软件对PIC和Hub基因进行分子对接,以确定靶向关系。Connectivity Map数据库预测Hub基因的靶向药物,初步验证PIC是否可以作为RA潜在的治疗靶点。Gene Cards数据库鉴定Hub基因中的免疫特异性基因,以进一步确定PIC治疗RA的潜在靶点。免疫特异性表达基因与Hub基因的交集基因中,对能反向预测出PIC的基因构建竞争性内源性RNAs（Competitive endogenous RNAs,ce RNAs）网络。Target Scan数据库、mi RWalk数据库和mi RDB数据库预测靶向的mi RNAs。star Base数据库和Lnc Base数据库预测靶向的lnc RNAs。从GEO下载RA滑膜组织的lnc RNA芯片数据集（GSE103578）,R的“limma”包进行差异分析获得DEGs和差异表达lnc RNAs（Different expression lnc RNAs,DELncs）。靶向lnc RNAs与DELncs取交集进而构建ce RNAs网络。对ce RNAs网络中的基因进行基因集富集分析（Gene set enrichment analysis,GSEA）。对于PIC对RA的治疗作用,我们进行了一定的实验验证。CCK8检测细胞活力,细胞凋亡和周期分布用流式细胞术检测,Westerning Blot检测蛋白表达水平,RT-q PCR检测m RNA表达水平。结果:PIC预测出181个靶基因。GSE77298和GSE1919数据集鉴定出1780个DEGs,取交集得到35个基因作为PIC治疗RA的潜在靶点。对这35个基因构建PPI网络,Cytoscape的MCODE插件和Cyto Hubba插件综合分析得到6个Hub基因:SYK、CXCL8、TNF、NFKB1、PPARG和CASP8。分子对接结果显示PIC与6个Hub基因都具有很好的结合活性。15个免疫特异性表达基因与Hub基因取交集得到3个基因:SYK、NFKB1和CASP8。Connectivity Map数据库发现PIC与SYK具有对应的靶向关系。对SYK进一步构建ce RNAs网络,SYK共预测出80个mi RNAs和1156个lnc RNAs。GSE103578共筛选出560个DEGs与DELncs。1156个靶向lnc RNAs与560个DEGs和DELncs取交集得到10个PIC治疗RA的潜在lnc RNAs。根据这10个lnc RNAs及其对应的mi RNAs构建ce RNAs网络。最终我们得到13条PIC治疗RA的潜在ce RNAs轴:SYKhsa-mi R-6783-3p-AC022532.1、SYK-hsa-mi R-330-3p-GABPB1-IT1、SYK-hsa-mi R-6783-3p-KRTAP5-AS1、SYK-hsa-mi R-330-3p-AL590617.2、SYK-hsa-mi R-3064-5pAC004224.2、SYK-hsa-mi R-6504-5p-AC004224.2、SYK-hsa-mi R-6783-3p-C8orf31、SYK-hsa-mi R-6783-3p-MMP25-AS1、SYK-hsa-mi R-3064-5p-AL157832.1、SYKhsa-mi R-6504-5p-AL157832.1、SYK-hsa-mi R-512-3p-AC060780.1、SYK-hsa-mi R-1269a-AL160006.1、SYK-hsa-mi R-1269b-AL160006.1。富集结果综合分析发现PIC对RA的治疗机制可能与NOD样受体信号通路、RIG-I样受体信号通路、NF-k B信号通路、Toll样受体信号通路和Fc epsilon RI信号通路有关。进一步的实验验证结果发现PIC降低了RA-MH7A细胞的增殖活力,促进RA-MH7A细胞凋亡。PIC使RA-MH7A细胞周期阻滞于G2/M期。此外,PIC对分子靶点的m RNA水平验证说明SYK、NFKB1和CASP8极有可能是PIC治疗RA的有效靶点。结论:通过生物信息学及网络药理学分析得到了6个PIC治疗RA的可能的潜在靶点（SYK、CXCL8、TNF、NFKB1、PPARG和CASP8）,并通过分子对接确定了PIC与这6个基因的靶向关系。免疫特异性分析进一步确定为3个靶点（SYK、NFKB1和CASP8）。Connectivity Map数据库反向验证了PIC与SYK的靶向关系。ce RNAs网络的构建及分析最终得到了PIC治疗RA的可能的潜在ce RNA调节轴。富集分析得到了PIC治疗RA的潜在信号通路。CCK8实验发现PIC可以降低RA-MH7A细胞的增殖活力。用流式细胞仪和Westerning Blot检测发现PIC可以促进RA-MH7A细胞凋亡。用流式细胞仪检测发现PIC使RAMH7A细胞周期阻滞于G2/M期。对PIC的分子靶点SYK、NFKB1和CASP8进行了m RNA表达水平的验证。我们得出结论:PIC能够抑制RA-MH7A细胞的增殖活力,促进RA-MH7A细胞凋亡,阻滞RA-MH7A细胞周期于G2/M期。SYK、NFKB1和CASP8极有可能是PIC的有效靶点。SYK、NFKB1和CASP8等潜在靶点以及生物信息学分析得出的潜在ce RNA调节轴和潜在信号通路为PIC治疗RA的进一步研究提供了方向。本研究结果对RA的治疗提供了新的可能,PIC有可能作为RA治疗的潜在药物。