受体蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转导过程中起关键作用，调控细胞的生长、分化、分裂和死亡。生长因子受体酪氨酸激酶的过度表达可以预测肿瘤疾病发生，抑制表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶活性的化合物具有抗肿瘤作用。　　根据现有的EGFR小分子抑制剂的构效关系，我们设计、合成了六大类约100个新结构的EGFR激酶小分子抑制剂，结构类型主要包括3-氰基喹啉类、3-取代喹啉类、4-苯胺基喹啉类、4-苯胺基嘧啶类和3-氰基吡啶类、3-氰基-4-苯胺基-5-苯基吡啶类、间胺基苯甲酰胺类和3-氰基-4-苯胺基-6-羰基喹啉类衍生物。对各目标化合物分别进行了EGFR、ErbB2、KDR或c-Kit激酶的抑制活性测试，以及对人肺腺癌A-549和人白血病HL60的细胞增殖抑制活性测试，初步探讨了构效关系，为进一步研究提供了基础。　　生物活性测试结果表明:(1)对于3-氰基喹啉结构，2-甲基取代的化合物(如41) EGFR抑制活性显著降低;4-位引入吡啶-3-胺基（如42a）或二苯脲-4-胺基结构（如42b）的化合物活性丧失，而引入4-苯氧基结构则仍能保持活性（如42c，IC50=10nM）;在4-苯胺基侧链4-位引入亲水性基团（如吡啶-2-甲氧基）、或疏水性基团（如3-氟苯氧基）均能保持较好的活性;而减小4-苯胺取代基的体积(如43d)活性降低较为明显;在6-位引入4-(N-甲基哌嗪)甲基-苯甲酰胺侧链活性可以保持（如43b，IC50=9nM）;7-位无取代基的化合物仍具有较好的EGFR激酶抑制活性（如44a，IC50=2nM）。(2)对于3-取代喹啉结构，3-位引入体积较大的基团，如3-四氮唑化合物71、喹啉-3-羧酸酯化合物72、以及喹啉-3-羧酸化合物73，EGFR激酶抑制活性均显著下降;3-甲基取代的化合物74活性也有所降低;3-氯代(75a，IC50=24nM)或3-溴代(75b，IC50=38nM)的喹啉化合物，能保持激酶抑制活性;3-乙烯基取代(75d)或3-乙炔基取代(75e)的喹啉化合物对EGFR抑制活性明显下降，但具有一定的ErbB2抑制活性。(3)4-苯胺基喹啉类结构均具有较好的EGFR激酶抑制活性，如将neratinib的3-位-CN由-H取代得到的化合物111a(IC50=9nM)以及3-位和7-位均为-H取代的喹啉类化合物112c(IC50～20nM)具有较好的活性;在喹啉结构的6-位引入4-(N-甲基哌嗪)甲基-苯甲酰胺侧链的化合物(如111f)具有较好的细胞增殖抑制活性;喹啉结构的7-乙氧基取代有利于提高生物活性，如化合物111a和111f的活性明显好于112a和112d。(4)4-苯胺基-5-乙烯/乙炔基嘧啶类母核的化合物131和132，EGFR激酶抑制活性好于3-氰基-5-乙烯/乙炔基吡啶类化合物161和162;5-乙炔基取代的化合物活性好于5-乙烯基的化合物，可能的原因是前者的空间构象更接近于经典的4-苯胺基喹唑啉结构;5-位由2-甲砜乙胺-N-甲基-5-呋喃乙炔基取代的嘧啶化合物132a结构新颖，且具有较好的EGFR激酶抑制活性(IC50～40nM)。(5)3-氰基-4-苯胺基-5-苯基吡啶类化合物对EGFR激酶以及细胞增殖的抑制活性均不理想，可能的原因是在5-位引入的苯环取代基体积较大，所得分子的空间构象明显改变，与经典的4-苯胺基喹唑啉结构差别较大，不利于和酶结合;当在5-位引入4-(N-甲基哌嗪)甲基苯甲酰胺苯基侧链时，如化合物176d和176f具有一定的HL60细胞增殖抑制活性。(6)间胺基苯甲酰胺类化合物的激酶抑制活性和细胞增殖抑制活性均不理想，可能的原因是该类结构的空间构象改变较多，不利于和生物靶点结合，由此表明喹唑啉结构的嘧啶环或3-氰基喹啉结构的吡啶环是保持相关活性的必须基团;由于该类化合物的结构与已上市的Bcr-Abl激酶抑制剂imatinib和nilotinib在空间结构上有某些相似之处，这类化合物可以进一步测试Bcr-Abl激酶抑制活性。(7)3-氰基-4-苯胺基-6-羰基喹啉类化合物对EGFR激酶和细胞增殖抑制活性均不理想，可能的原因是在其6-位引入的酯基、酰胺基或3-芳基-2-丙烯酰取代基团不是典型的EGFR激酶抑制剂的药效团，导致活性下降;下一步的工作可在3-氰基-4-苯胺基喹啉结构的6-位引入的更典型的3-取代-α，β-丙烯酰基结构，有望提高该类化合物的EGFR激酶抑制活性。　　另外，我们设计并试验了两条制备3-氰基-4-氯-6-乙酰氨基-7-乙氧基喹啉(1)的新路线，分别采用还原环合方法和碱性环合方法制备关键中间体3-氰基-4-羟基喹啉化合物8，避开了高温环合条件。新路线工艺的特点包括:(1)终产物纯度较好(＞99％)、总收率较高（四步反应约70％）;(2)原料易得，条件温和，操作方便。