【摘 要】
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炎症性肠病（IBD）是一种慢性特发性疾病,主要有两种形式:溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。本文使用盐酸小檗碱作为治疗药物,戊二醛作为交联剂,设计制备了盐酸小檗碱-海藻酸钙微球,并将其载入由胍基化壳聚糖和五水-β-甘油磷酸钠搭配组成的温敏凝胶中,通过直肠给药的方式对结肠炎模型小鼠进行治疗,考察其治疗作用。采用反相乳化/内部凝胶化法制备盐酸小檗碱-海藻酸钙微球,以微球的粒径大小为考察指标,采用
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炎症性肠病（IBD）是一种慢性特发性疾病,主要有两种形式:溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。本文使用盐酸小檗碱作为治疗药物,戊二醛作为交联剂,设计制备了盐酸小檗碱-海藻酸钙微球,并将其载入由胍基化壳聚糖和五水-β-甘油磷酸钠搭配组成的温敏凝胶中,通过直肠给药的方式对结肠炎模型小鼠进行治疗,考察其治疗作用。采用反相乳化/内部凝胶化法制备盐酸小檗碱-海藻酸钙微球,以微球的粒径大小为考察指标,采用单因素-响应面法考察制剂的处方和制备工艺。通过扫描电镜（SEM）、傅立叶红外变换光谱（FT-IR）、差示扫描量热（DSC）对微球的微观结构、材料学特征进行表征分析,通过高效液相色谱（HPLC）、体外释放和体外溶胀实验对微球的载药率、体外药物释放和溶胀特性进行研究,为体内研究提供参考。将天然高分子材料壳聚糖进行胍基化,对胍基化后的壳聚糖进行表征,然后与五水-β-甘油磷酸钠组合,通过单因素-正交试验筛选出形成温敏凝胶的最佳配比,对最佳组合的温敏凝胶进行胶凝性能的考察,为后续实验打下基础。将盐酸小檗碱-海藻酸钙微球装载进温敏凝胶储备液中,制得盐酸小檗碱-海藻酸钙微球温敏凝胶。采用简单可靠的葡萄糖硫酸钠（DSS）诱导法建立小鼠结肠炎模型,通过对结肠炎模型小鼠的体重变化、体征、结肠长度及组织病理损伤情况进行药效学评价考察盐酸小檗碱-海藻酸钙微球温敏凝胶直肠给药对溃疡性结肠炎的治疗作用,并采用Real-time RT-PCR、ELISA技术对盐酸小檗碱-海藻酸钙微球温敏凝胶直肠给药治疗溃疡性结肠炎的分子药理学机制进行研究。研究结果显示,通过反相乳化/内部凝胶化法制备的盐酸小檗碱-海藻酸钙微球表面光滑圆整,具有良好的球形度和较窄的粒径分布,平均粒径为65.39±10.34μm。扫描电镜显微照片显示冻干后的盐酸小檗碱-海藻酸钙微球表面变得粗糙,并具有明显的褶皱以及凹陷。DSC谱图和FT-IR光谱分析结果表明微球中的盐酸小檗碱的特征吸热峰完全消失,说明盐酸小檗碱已经被包裹在微球中。载药率测定结果显示微球的载药率为7.9%。体外溶胀实验结果表明,戊二醛的交联可显著降低微球的溶胀率,提高微球的机械稳定性。体外释放结果表明p H敏感的盐酸小檗碱-海藻酸钙微球能结肠中迅速释放出大量药物。包载在温敏凝胶中能够减缓药物的释放,防止突释。体内药效学实验结果表明盐酸小檗碱-海藻酸钙微球温敏凝胶能有效缓解小鼠体重下降,便血,腹泻等症状,改善结肠长度的缩短。小鼠结肠组织病理学分析结果显示,与模型组相比,盐酸小檗碱微球温敏凝胶组具有低水平的炎症细胞浸润、规则的隐窝形状和良好的黏膜结构,表明盐酸小檗碱微球温敏凝胶可有效减少结肠炎小鼠的结肠炎症和黏膜损伤。Real-time RT-PCR结果表明,盐酸小檗碱微球温敏凝胶能通过下调结肠炎小鼠结肠组织中的促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）,白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、一氧化氮合酶（i-NOS）、环氧化酶（COX-Ⅱ）的m RNA表达水平从而显着降低炎症反应,免疫组化实验表明载有微球的温敏凝胶通过对肠道生理屏障的保护来保护肠黏膜的损伤。总体结果表明,盐酸小檗碱-海藻酸钙微球温敏凝胶可有效防止溃疡性结肠炎的发生和发展,有望作为治疗结肠炎的新型有效和安全的治疗策略。
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