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胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃肠道间叶组织中最为常见的恶性肿瘤。研究表明，癌基因KIT(80％)与PDGFRA(5％)的突变以及异常激活是导致GIST发生和进展的主要因素。目前，KIT在临床上已成为GIST诊断的肿瘤标志物，其靶向抑制剂甲磺酸伊马替尼(Imatinib，IM)是治疗GIST的一线药物。临床研究表明，IM对GIST的治疗效果显著，然而大多数患者在服用IM两年后均不同程度产生了耐药性。二线药物Sunitinib对IM耐药GIST效果良好，但副作用较大，因此对GIST IM耐药问题的解决迫在眉睫。 ACK1(Activated Cdc42-associated Kinase1)是非受体酪氨酸激酶家族的成员。研究报道，ACK1在多种肿瘤中存在异常表达与激活，如前列腺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌及胰腺癌等常见癌症。本课题重点研究了ACK1在GIST中的表达，激活与生物学功能及双靶向ACK1和KIT对GIST信号通路，增殖与转移的影响。 结果表明ACK1在GIST细胞株和肿瘤样本中高表达。免疫共沉淀发现ACK1发生了强烈磷酸化，但ACK1与KIT并无相互作用。KIT的抑制(IM和Sunitinib)并不能降低ACK1的磷酸化从而抑制其活性。其次，分别在IM敏感型(GIST-T1及GIST882)和耐药型GIST细胞(GIST430)中单靶向抑制ACK1(AIM-100)，结果表明AIM-100以剂量依赖的方式抑制了ACK1的激活，但对KIT的激活并无影响(phospho-KIT(Y721)与phospho-KIT(Y703)的磷酸化水平)，进一步验证了ACK1与KIT二者之间不存在蛋白相互作用及相互激活。MTT法发现ACK1失活，仅仅部分的抑制了GIST细胞的生长。然而AIM-100能明显抑制GIST细胞的伤口愈合，表明ACK1调控GIST细胞的迁移。最后双靶向ACK1(AIM-100)与KIT(IM)结果表明ACK1和KIT的失活导致了AKT、MAPK、S6(mTOR)磷酸化水平显著降低，包括IM敏感的GIST细胞株和IM耐药性的GIST细胞株。与KIT(IM)抑制效果相比较，AIM-100与IM合用药对GIST430的生长、迁移、侵袭、周期与凋亡具有协同抑制效果，但对GIST-T1和GIST882细胞的抑癌效果与单用药效果并无明显差异。 ACK1的致癌蛋白属性已经得到大家的共识，但ACK1在GIST中的激活与功能有必要深入研究。本课题重点研究了ACK1在GIST的作用机理和功能，阐明ACK1与KIT协同靶向抑制有可能为IM耐药GIST临床用药和治疗提供新的治疗策略和方法。