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乙肝病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染是一种严重影响人类健康的疾病。据估计,全世界目前约有2.4亿HBV感染者。双生子研究发现,宿主的遗传组成是影响乙肝相关性肝病的重要因素之一。最近,全基因组关联性研究(Genome-wide association study,GWAS)报道了STAT 基因多态性与乙肝感染及其相关性肝癌显著关联,在功能上该基因参与了机体的免疫反应过程,揭示STAT4是乙肝相关性疾病的一个候选基因。在本论文的第一部分内容,我们探讨了在中国汉族人群中STAT4基因多态性与乙肝相关性肝病的关联性。我们首先基于HapMap数据库挑选出位于STAT4上的13个SNP位点,并在3033个个体中对它们进行基因分型。我们发现rs7574865位点与乙肝病毒感染(OR= 1.15,95%CI = 1.00-1.31,P=0.046),以及病毒清除显著关联(OR= 1.17,95%CI= 1.02-1.33,P=0.028)。为了增加该结论的可靠性,我们从数据库上发表的文章中分别收集了 8944个慢性乙肝病毒感染者(Chronic hepatitis B virus infection,CHBVI)患者,8451 个健康人群和2081个病毒清除者进行Meta分析,同样发现rs7574865位点和HBV感染(固定效应模型和随机效应模型下:pooled OR =1.14,pooled P = 3.8 ×10-5)与病毒清除(固定效应模型下:pooled OR = 1.20,pooled P=0.002;随机效应模型下:pooled OR =1.25,pooled P = 0.044)有着显著的关联关系。进一步的单倍型分析发现,由 rs8179673,rs7574865,rs4274624,rs11889341 和 rs10168266 组成的单倍型CTCTT,不仅与 HBV 感染显著关联(OR = 0.87,95%CI = 0.76-0.99,P = 0.022),而且还与病毒清除有明显相关(OR = 0.86,95%CI = 0.75-0.99,P= 0.018)。利用生物信息学方法对这个单倍型内的SNP位点进行功能预测,发现它们均可能与STAT4基因表达调节有关,但这需要进一步的功能验证。综上,我们的研究首次证明了在中国汉族人群中STAT4不仅与HBV感染相关,而且还与感染后病毒的清除也显著关联。然而,通过GWAS发现的SNP位点,到目前为止也只能解释疾病遗传的一小部分,提示还有许多与疾病相关的基因有待进一步发现。在本论文的第二部分,我们采用了新的研究策略来寻找与HBV感染相关的易感位点。我们首先在300对同胞对和3087个病例-对照人群样本中进行遗传关联性研究,发现了位于31个基因上的36个SNP位点在两个样本人群中均名义上与HBV感染相关,且方向一致。对于这些基因,我们挑选SEC24D作为候选基因进一步研究,主要原因为:第一,来自乙肝病毒感染的原代肝细胞表达谱分析发现,SEC24D表达水平随着病毒感染时间的推移而不断升高(P=4.0×10-4);第二,SEC24D基因多态性位点rs76459466显著与乙肝病毒感染风险呈负相关(ORmeta = 0.82,Pmeta= 2.0 ×10-3);遗传关联分析结果和表达数据提示我们SEC24D可能是与HBV感染相关的一个潜在易感基因。基于此,我们设计了体外实验从细胞学上探讨该基因与HBV感染的相关性。结果发现,当SEC24D表达水平升高时,HBV感染相关标记物显著下降;而当抑制该基因的表达水平时,HBV感染相关标记物显著升高;提示SEC24D基因起到抵抗乙肝病毒复制的作用。另外,在土拨鼠动物模型中,我们发现在病毒感染组中,肝细胞SEC24D基因表达水平显著低于非感染组(P=2.0 × 10-3),支持了上述细胞学研究的结果。综上所述,我们认为SEC24D是新的与HBV感染相关的一个潜在易感基因。总而言之,我们不但首次在中国汉族人群中验证了 STAT4基因多态性与HBV感染显著相关,而且还发现其与病毒清除也存在明显关联。此外,我们还利用新的遗传研究手段,采用整合功能基因组学的方法发现了新的与HBV感染相关的基因SEC24D。但是,这些发现还需要进一步功能学实验,以深入其内在机制。