目的:根据文献搜索、专家评阅等建立初步的中医证型及条目库,经过条目初筛,建立中医证型及定性条目库,引入证素的概念,使中医证型及症状条目得以联系,建立理论模型,为后续的诊断模型提供理论依据;根据前期建立的定性条目库,结合相关文献、书籍及小组讨论、专家评阅,研制诊断规则调查表,用于临床调查,为后续诊断模型建立的方法学提供数据。以证素为潜变量,以前期的临床病例为数据源,探索中医辨证诊断模型的方法学,确立证素辨证诊断模型的方法学,期望运用计算机自适应测试,建立智能人机对话平台,实现中医辨证诊断的标准化、即时化和简洁化。方法:第一部分:理论模型的建立及临床调查1.成立项目工作组由于本课题研究涉及领域较广,力邀相关专家进入研究小组成立项目工作组,按专业全程指导监督相关领域的研究进展。2.预设项目核心及基本特征预先设定项目核心为建立智能中医辨证诊断技术,探索条目反应理论和结构方程模型辨证诊断方法学;基本特征为预先设定本研究的研究对象(功能性消化不良和腹泻型肠易激综合征)、适用人群、使用主体、工具类型和目的、条目数量及回答时间。3.构建初步的概念框架通过文献研究、小组讨论、患者采访及专家采访的方法构建概念框架,用于确定研究的初步结构,指导后续研究,确定预期的结果。4.构建初步的中医证型中医证型的构建是本研究的核心部分,全面搜索文献及相关教材,建立尽可能全面的中医证型条目库。5.构建初步的条目库全面搜索文献、教材及既往量表等,提取症状及症状描述纳入条目库,对条目库进行初筛、小组讨论及专家定性评阅。6研制功能性胃肠病中医辨证诊断调查量表本步骤专家组完全从研究主体中脱离成为研究对象,研究小组从诊断条目库中提取症状特征及内容描述,采用Likert分级法对各条目进行分级描述,不能分级描述的,采用二分类分级描述(是/否),构成初步调查表,专家组基于自身专业知识的掌握和经验对条目逐条评阅,修改后进入临床预调查,通过患者及医护人员的采访调查修改,形成最终的功能性胃肠病中医辨证诊断调查表。7临床病例收集采用横断面研究和前瞻性调查结合的方法,前瞻性调查符合纳入标准的病例,填写量表,记录数据,并计算机录入数据,对数据进行统计分析。8统计学方法8.1样本量依据初步期望的统计学方法初步确定样本量为500人次。8.2临床病例基本资料统计各基本资料采用描述性统计,运用Excel软件录入数据、作表、作图,采用SPSS 17.0软件统计临床病例的性别、年龄分段、文凭、职业、中医证型分布及指导教授,采用频数计数法。第二部分:诊断模型的建立及优化1条目筛选1.1条目反应理论(IRT)在R语言程序中进行条目理论分析,评价条目的难度及区分度,结合条目反应理论分析的筛选标准,制定适合中医辨证诊断的条目筛选标准,筛选条目后进入下一步研究。1.2克朗巴赫系数分析法运用SPSS 22.0软件进行克朗巴赫系数分析法,评价条目的信度,对条目进行筛选,得到初步的“证素-症状”条目集,进入下一步研究。2探索性因子分析运用SPSS 22.0软件进行探索性因子分析,以上一步骤建立的“证素-症状条目集”为参照,对条目池降维,进行主成分分析,目的是发现条目间存在的核心因子。本课题以中医证素辨证思路为指导,以证素集为潜变量进行探索性因子分析,在中医理论框架下探索定量化的“证素-症状”模型。运用主成分分析法提取因子,以前期确立的“功能性胃肠病中医证型证素归属表”为参考,确定因子数量,建立模型,依据因子荷载高低,进行模型调整及因子解释。对疾病诊断有明确意义的条目(主要是各组织机构的相关标准中的主次症),予保留,理论上与本疾病中医证型无相关性的予筛除。最终得到初步的“证素-症状”对照模型。3验证性因子分析运用AMOS 21.0软件进行验证性因子分析,对模型进行验证,根据拟合指数,完成模型拟合评价,建立最终的“证素-症状”对照模型。4多维条目反应理论(MIRT)参照上述步骤建立的“证素-症状”对照模型以及前期经专家审阅鉴定通过的理论模型,实现对“证素-症状”对照模型的调整,得到覆盖“症状-证素-证型”的中医辨证模型结构,运用R语言程序进行MIRT建模,以证素为维度分析各条目与各证素之间的量化关系,并依据模型拟合参数进行模型评价,分析调整模型,最终建立初步的功能性胃肠病中医量化辨证诊断模型。5多维区分度指标(MDISC)采用多维区分度指标对多维条目反应理论建立的模型条目进行评价,得出各条目的多维区分度,再次进行条目筛选,优化辨证诊断模型。6初步期望基于计算机自适应测试(CAT)建立可操作的智能人机对话平台,为后续的诊断模型测试提供基础。结果:第一部分:理论模型的建立及临床调查1.概念框架通过常规的文献搜索、专家及患者采访,确定自上而下的概念框架,以功能性胃肠病为顶层概念,选择西医疾病诊断概念功能性消化不良及腹泻型肠易激综合征为主要研究对象,所属中医诊断概念胃痛、胃痞及泄泻病为次级概念,中医疾病下属中医证型概念和底层症状条目由辨证要素连接,构成本研究的基本概念框架。2.条目库的构建2.1来源功能性消化不良及腹泻型肠易激综合征的中医证型均来源于各组织制定的共识、标准及《中医内科学》教材;症状条目库条目来源于文献搜索,主要是前期已通过检验制定的相关量表,再补充各共识、标准及教材中不足的症状条目。本研究考虑前期已有较多研制成功的功能性胃肠病量表,所以中医证型及症状条目来源我们奉行“拿来主义”,一方面,本研究的核心主要是对建立中医辨证模型的方法学研究,前期的条目库建立以标准为佳,所以本研究中医证型主要来源于各组织机构指定的共识或指南中的标准,以利于后续的诊断研究;另一方面,症状条目的特征及内容均已经过详细研究,是适合医护或患者使用的DRO或者PRO量表,无需过多调整,节省了大量的时间。2.2条目库的构建将来源中的所有中医证型及症状条目无删减的全部纳入条目库,构建中医证型库及症状条目库。本步骤主要要求条目库的全面性,所以所有症状全部纳入条目库,再经过后续的研究进行初筛,删减、增改条目。2.3条目库的定性优化中医证型及症状条目库的定性优化均通过仓储法结构化处理各条目,通过精选法删改重复条目,通过小组讨论法删除相似条目、修改或增加条目,最终通过专家定性评阅增改条目,完成条目库的定性优化。本步骤通过多次的会议讨论,对条目库逐条审阅定性优化,使条目库既全面又没有冗余,便于后续的临床调查,同时有助于后续数据分析。3确定证素根据中医基础理论,依据症状的病因病机,结合小组讨论及专家定性评阅,整理统计并修改“FGIDs中医证型证素归属表”及“症状条目证素归属表”。本研究关于证素的研究是比较重要的,证素是不可再分的辨证要素,我们的期望是以证素连接症状和中医证型,因为以此种途径进行中医证型的研究,更能凸显中医临床辨证思维,但同时加大了统计学方法的难度。4研制功能性胃肠病中医诊断规则调查表对辨证诊断条目库各条目进行Likert分级,依据文献及参考书,对各分级进行简单易懂的内容描述,形成问卷,制成《功能性胃肠病中医诊断规则调查表》。在临床调查时,发现调查表仍有个别条目需要调整,一方面调查表题目过多,辅助研究者及患者花费时间长,阻碍了临床调查的进度;另一方面,在调查过程中,可以收到患者对条目分级描述不理解的反馈,所以,后续的研仍需对调查表进行调整。5样本量由于制成调查表到本研究结题的时间较短,所以共收集病例1124例病例,理论上样本不足,但本研究为国家自然科学基金的前期研究,后续可以继续收集病例完成合理的样本量收集,本研究依据当前样本量预先探索辨证诊断模型的方法学。6临床病例收集的来源所有病例均来源于广州中医药大学第一附属医院脾胃病科住院部患者及门诊5位教授的确诊患者,由多名研究生辅助填写表格,收集病例后计算机录入数据。7临床病例的基本资料7.1各疾病病例构成共收集1124例病例,共收集功能性消化不良(FD)病例723例(64.32%),腹泻型肠易激综合征(IBS-D)病例337例(30.96%),其他功能性胃肠病64例(5.69%)。既往文献报道功能性胃肠病的临床总患病率近50%,而在功能性胃肠病中常见的有非糜烂性反流病、FD、IBS及功能性便秘,其中,IBS中IBS-D最常见,本研究选择FD及IBS-D为研究对象是可行的,同时本研究收集的其他疾病中以便秘者为多,符合既往研究的报道。7.2年龄分布本研究年龄按青年(18-45岁)、中年(46-59岁)及老年(60岁及以上者)分段,统计后1124例病例中,青年病例占大部分共789例(70.20%),FD及IBS-D病例均以青年居多,分别为505例(69.85%)和233例(69.14%)。既往研究中IBS-D有报道称青年发病者居多,FD发病年龄无明显相关性,本研究结果提示FD及IBS-D发病年龄多在青年。一方面符合IBS-D的既往报道,同时也提示FD的发病高峰亦可能在青年。7.3性别构成本研究性别构成,总体而言,男性521例(46.35%),女性603例(53.65%),其中 FD 病例男性 317 例(43.85%),女性 406 例(56.15%),IBS-D 男性 178 例(52.82%),女性159例(41.18%)。既往研究报道IBS-D及FD发病均以女性为主,而IBS-D方面有男女发病比例为1:2的报道,本研究FD女性明显多于男性,而IBS-D男性女性病例数相近,可能与样本量不足相关。7.4文凭本研究共收集1124例病例,大学文凭者469例(41.73%);FD病例大学文凭282例(39.00%);IBS-D病例大学文凭149例(44.21%)。既往的研究报道对文凭与FD是否有相关报道不一,本研究大学文凭者比例大于40%;而有研究报道称IBS的患病率高于发展中国家,城市高于农村,与本研究结果相符。7.5职业收集的1124例病例中,最多职业为脑力劳动者501例(44.57%);FD病例最多职业为脑力劳动者307例(42.46%);IBS-D病例最多职业为脑力劳动者156例(46.29%)。本研究中有较多病例为学生,既往在功能性胃肠病方面对大学生的研究亦较多,可见当前越来越多的大学生患有功能性胃肠病,同时也提示文凭高的人群患病率相对较高。7.6证型分布总病例1124例中,中医证型最多的前三位是X68肝郁脾虚证(259例,占23.04%)、X67脾虚湿阻证(210例,占18.69%)及PX32脾胃虚弱证(111例,占9.88%)。本病患者以青年人居多,青年人在工作、生活及社会上的压力逐步加大,平素即情志不畅,肝脾相关,日久则肝郁脾虚,故肝郁脾虚证患者居多。根据中医基础理论,脾喜燥恶湿及肝脾相关理论,加之岭南多湿的特点,脾虚湿阻证为第二最多的证型不难解释。本病患者病位肝脾居多,肝气逆犯脾胃,岭南多湿,故患者多脾虚,脾胃脏腑相关,疾病日久,故见脾胃虚弱证。7.7收集病例指导教授情况本研究主要指导教授有劳绍贤教授、许鑫梅教授、邝卫红教授、刘凤斌教授及陶双友教授,上述教授均为经验丰富的临床专家教授,同时劳绍贤教授及许鑫梅教授均为国家名老中医,能够保障临床病例辨证诊断的准确度。第二部分:诊断模型的探索1条目筛选1.1条目反应理论(IRT)在R语言程序中,运用等级反应模型,分析条目的区分度a及条目选项难度梯度bi,由于暂无明确的定量标准,结合中医基础理论制定筛选标准(具体统计学方法)筛选条目,并获得各条目的参数。这种结合专业理论重新制定筛选标准的方法是否合适并无定论,但更符合中医临床实际。1.2克朗巴赫系数分析法在SPSS 22.0软件中运用克朗巴赫系数法对量表条目进行信度评价,得到整体克朗巴赫α系数为0.957,本研究以证素为潜变量研究证素-症状模型,运用克朗巴赫系数分析法分析证素下所属症状的内部一致性,得到克朗巴赫α系数均大于0.8,认为条目整体及证素下症状集均具有良好的内部一致性。2探索性因子分析法运用SPSS 22.0软件进行探索性因子分析,发现条目间存在的核心因子,探索定量化的“证素-症状”模型,运用主成分分析法提取因子,确定因子数量,依据中医基础理论,定义各因子,依据荷载高低进行调整及因子解释。最终得到初步的“证素-症状”对照模型(版本1)。探索性因子分析要求各因子间无兼夹、无相关,这与中医辨证思维是不相符的,但相对而言,这种方法又可以简化中医辨证思维过程,为后续研究提供基础,同时,我们预先设定某些诊断条目不可筛除的要求,使这种方法在简化中医辨证思维时又不完全背离辨证思维方法。3验证性因子分析法运用AMOS 21.0软件进行验证性因子分析,得到最终“证素-症状”对照模型。本研究根据拟合指数及中医理论的对照,对模型进行了2次修正,最终建立中医辨证诊断模型(模型A)。本步骤各拟合指数始终不佳,但AMOS软件本身也叙述拟合指数仅反映理论模型与临床实际的拟合程度,在理论解释可行的情况下拟合指数不一定要达到要求。4多维条目反应理论(MIRT)在R语言程序中进行MITR建模并依据模型参数评价、分析、调整模型,建立最终的功能性胃肠病中医量化辨证诊断模型。本研究经过两种途径进行了 MIRT分析:一种途径是在前期IRT分析筛选条目的基础上,直接运用MIRT分析建立证素辨证诊断模型(模型B);另一种途径是在前期筛选条目的基础上,经过探索性因子分析找出核心因子,采用验证性因子分析验证、拟合并修正模型,再以剩余的条目为基础,进行MIRT分析,建立证素辨证诊断模型(模型C)。经过统计学及理论分析,考虑后者更符合本研究的期望,更加符合中医临床的辨证思维。本研究认为结合SEM及MIRT分析建立中医辨证诊断模型的研究方法是可行的,同时也更加贴合本研究的期望初衷,符合中医临床辨证思维,可以作为后续疾病辨证诊断模型建立的方法学。5多维区分度指标(MDISC)根据MDISC的计算公式计算各条目的多维区分度指标,根据MDISC的质量划分筛选条目,删除质量差(MDISC小于0.5)的条目,进一步优化诊断模型。第三部分诊断模型的确立及验证1确定诊断模型根据理论模型,结合中医基础理论,注重中医辨证诊断思维,依据现代测量理论分析依据,根据第二部分模型探索结果,确定以结构方程模型结合多维条目反应理论分析的方法建立模型,采用Logistic回归分析方法确立最终的辨证诊断模型。2临床病例收集根据上一步骤诊断模型的条目,制成诊断模型的验证调查表,以腹泻型肠易激综合征(泄泻病)为研究对象,收集临床病例。共收集临床病例23例,男性14例(60.9%),女性9例(39.1%);平均年龄35岁,最大年龄为69岁,最小年龄为18岁;大学文凭者13人(56.5%),大专文凭者3人(13%),高中文凭者3人(13%),初中文凭者2人(8.7%),小学文凭者2人(8.7%);脑力劳动者10人(43.5%),混合劳动者9人(39.1%),体力劳动者1人(4.3%),其他职业者3人(13%);肝郁脾虚证9例(39.1%),脾虚湿阻证6例(26.1%),脾胃虚弱证5例(21.7%),脾胃湿热证2例(8.7%),脾胃虚寒证1例(4.3%)。3模型的验证录入23例验证性病例样本数据,采用SPSS22.0软件,运用Logistic回归分析,得出各样本得分,对比23例样本证型得分,建立肝郁脾虚证及脾虚湿阻证模型方程,得到如下结果:肝郁脾虚证方程曲线下面积0.786,诊断性一般;脾虚湿阻证方程曲线下面积0.510,诊断准确率较差。考虑不理想的结果为样本量不足引起,所以后续需加大样本量做进一步研究。4初步期望在R语言程序中建立多维计算机自适应测试页面,将调查表各条目及分级答案输入页面,导入各条目参数,形成多维CAT参数管理后台,为后续实现APP及网页版智能人机对话平台提供依据和基础。结论:1通过中医证型及症状条目的收集建立功能性胃肠病的中医计算机自适应诊断条目库是可行的,引入证素,可以连接中医证型及症状条目,可以建立基于中医基础理论、专家意见的理论模型。2根据定性条目库,结合文献搜索、书籍浏览及专家讨论,成功研制FGIDs中医辨证规则调查表进行临床调查。3收集临床病例后记录数据,计算机录入数据,运用Excel、SPSS、AMOS软件及R语言程序进行统计分析,同时考虑专家意见,探索中医辨证诊断的方法学,评价各诊断模型。4根据各模型的评价结果,确立符合中医临床辨证思维的最终诊断模型,形成功能性胃肠病(肝郁脾虚证、脾虚湿阻证)中医量化辨证诊断模型,收集临床病例进行验证,评价验证结果。为本课题的后续验证工作提供基础,同时为其他各中医疾病的辨证诊断提供可行的方法学。5本研究的不足在于前期理论模型的建立仍存在一定的主观偏倚,由于时间的限制,后续确立的诊断模型验证性调查表收集较少,不能准确评估模型的诊断准确度。期望在R语言程序中制作单击版页面,为后续实现APP及网页版智能人机对话提供依据和基础。