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人类端粒是位于染色体末端的非编码重复DNA序列(TTAGGG)和端粒结合蛋白组成的功能性复合体，其作用是维持染色体末端区域的完整性。端粒长度随着细胞分裂不断变短，当其过短时会触发细胞凋亡。因此，端粒长度被认为是细胞衰老的生物标志物。目前流行病学研究证据还显示，较短的端粒长度与短寿、衰老相关疾病和肿瘤的发生密切相关。端粒长度存在极大的个体差异，近期研究发现，生命早期端粒长度是成年期端粒长度的重要决定因素。因此，胎儿期可能是决定终身端粒长度的关键窗口，孕期暴露可能通过影响新生儿端粒长度从而对成年期疾病易感性和寿命产生长期影响。但是，目前针对端粒长度的研究主要在成年人群中开展，有关新生儿端粒长度的研究很少，新生儿端粒长度的可能影响因素尚不明确。因此，本研究拟在同济武汉出生队列的基础上，从孕妇和新生儿一般情况、孕期酚类化合物暴露和孕期重金属暴露三个方面，多维度探讨新生儿端粒长度的影响因素。
第一部分孕妇和新生儿的基本情况与新生儿端粒长度的关联性研究
目的：从孕产妇一般人口学特征、生殖因素、孕期生活习惯、孕期并发症、孕期营养补充和新生儿特征等方面，研究孕妇和新生儿一般情况对新生儿端粒长度的影响。
方法：本研究基于一项前瞻性出生队列研究。该队列在2013年11月至2015年3月间，从武汉儿童医院(武汉市妇幼保健院)招募了762位孕妇和其所生新生儿。研究通过问卷调查和查询病历记录获取孕妇的人口学特征、生殖因素、生活习惯、妊娠期并发症情况和分娩信息。在新生儿出生之后收集脐带血样本，并通过荧光定量PCR法测定脐带血白细胞端粒相对长度。研究采用方差分析检验不同分组的新生儿端粒长度间是否存在差异，多重比较采用Dunnett-t检验分析不同分组与对照组间新生儿端粒长度的差异性。采用多元线性回归模型分析相应危险因素与新生儿端粒长度的关联性。
结果：新生儿端粒相对长度的中位数为0.74(T/S值)，四分位间距为0.56-0.95。多元线性回归分析结果显示，相比于月经初潮年龄?14岁的妇女，月经初潮年龄≤12岁的妇女所产新生儿端粒长度缩短7.13%(95%CI:-13.61%,-0.15%)。与孕期无被动吸烟史的妇女相比，被动吸烟妇女所产新生儿端粒长度缩短7.48%(95%CI:-13.01%,-1.59%)。与孕期夜间睡眠时长为7-9h的妇女相比，睡眠时间≥9小时的妇女所产新生儿的相对端粒长度缩短7.19%(95%CI:-12.65%,-1.38%)。孕期补充叶酸与较长的新生儿端粒长度有关(Percent change:17.54%;95%CI:8.01%, 27.91%)。而研究所涉及的其它孕妇和新生儿基本情况与新生儿端粒长度间无显著的关系。分层分析结果显示，早初潮与新生儿端粒长度的关系在女婴中更为显著，而孕期被动吸烟和孕期叶酸补充情况与新生儿端粒长度的关系在男婴中更为显著。
结论：本研究发现早初潮、孕期被动吸烟以及夜间睡眠时间较长与较短的新生儿端粒长度有关，而孕期叶酸补充与较长的新生儿端粒长度有关。端粒作为衰老和衰老相关疾病的生物标志物，其长度主要决定于生命早期阶段。因此，孕期危险因素可通过影响新生儿端粒长度从而对成年期疾病风险产生影响，本研究为探索孕期暴露与终生疾病风险之间的潜在机制提供了新思路。
第二部分孕期尿酚类化合物浓度与新生儿端粒长度的关联性研究
目的：测定孕早、中、晚三期孕妇尿酚类化合物浓度，探讨孕期酚类化合物暴露与新生儿端粒长度的关联性。
方法：研究人群、新生儿脐带血样采集方式以及脐带血白细胞端粒相对长度的测量方法同第一部分。本研究在孕早、中、晚三期分别收集孕妇尿样，通过超高效液相色谱-串联质谱法测量孕早、中、晚期尿中双酚A(Bisphenol A, BPA)、3种二苯甲酮(4-hydroxybenzophenone, 4-OH-BP; Benzophenone-1, BP-1;Benzophenone-3, BP-3 )、5种尼泊金(Methyl paraben, MeP;ethyl paraben, EtP;propyl paraben, PrP;butyl paraben, BuP;benzyl paraben, BzP)及三氯生(Triclosan, TCS)的浓度。本研究采用Multipleinformantmodel分析孕早、中、晚期尿酚类化合物浓度与新生儿端粒长度之间的关联性，并探索孕期酚类化合物暴露对新生儿端粒长度影响的敏感窗口。
结果：孕三期样本中BPA、4-OH-BP、BP-1、BP-3、MeP、EtP、PrP和TCS的检出率均高于60.3%(60.3%-97.5%)，经尿比重校正后，上述酚类化合物在孕期所有样本中的中位数(四分位间距)分别为：1.52μg/L(0.35μg/L,4.20μg/L)、0.17μg/L(0.07μg/L,0.38μg/L)、0.27μg/L(0.11μg/L,0.66μg/L)、0.54μg/L(＜LOD,1.63μg/L)、16.04μg/L(3.89μg/L,75.08μg/L)、0.49μg/L(0.22μg/L,1.70μg/L)、0.68μg/L(0.14μg/L,7.32μg/L)和0.42μg/L(＜LOD,1.74μg/L)，孕三期尿样中BuP和BzP的检出率均低于23.5%(9.7%-23.5%)。在调整了潜在混杂因素之后，孕早期尿BP-1和BP-3的浓度每增加10倍，新生儿相对端粒长度分别缩短3.81%(95%CI：-6.89%,-0.63%)和3.62%(95%CI:-6.39%,-0.76%)；而孕晚期尿MeP浓度每增加10倍，新生儿端粒相对长度缩短3.54%(95%CI:-6.89%,-0.06%)，其中孕期和尿MeP浓度间具有显著的交互作用。在将孕期暴露视为三分类变量纳入分析后，与最低浓度组相比，孕早期BP-3的最高浓度组和TCS的中间浓度组中，新生儿端粒长度分别缩短8.19%(95%CI:-14.29%,-1.66%)和7.59%(95%CI:-13.63%,-1.12%)。在孕晚期，与最低浓度组相比，尿MeP的最高浓度组和PrP的中间浓度组中，新生儿端粒相对长度分别缩短9.09%(95%CI：-15.12%,-2.64%)和8.96%(95%CI：-15.08%,-2.40%)。在男婴中，孕早期尿BP-1、BP-3浓度和孕中期尿TCS浓度与新生儿端粒长度之间呈反比例关系，但这些关系在女婴中不显著。
结论：本研究发现孕期BP-1、BP-3、MeP、PrP和TCS的暴露与较短的新生儿端粒长度有关，而孕期BPA、4-OH-BP和EtP暴露与新生儿端粒长度间的关系不显著。孕期暴露于上述酚类化合物将有可能通过影响新生儿端粒长度从而对后代的终生健康和寿命产生影响。
第三部分孕期尿重金属浓度与新生儿端粒长度的关联性研究
目的：测定孕早、中、晚三期孕妇尿重金属浓度，探讨孕期重金属暴露与新生儿端粒长度的关联性。
方法：研究人群、新生儿脐带血样采集方式以及脐带血白细胞端粒相对长度的测量方法同第一部分，尿样收集方法同第二部分。研究通过荧光定量PCR法测定脐带血端粒相对长度，通过电感耦合等离子体质谱法检测孕三期尿中13种重金属(钒、锰、铁、钴、铜、锌、硒、铷、锶、砷、镉、铊、铅)浓度。本研究采用Multipleinformantmodel分析孕早、中、晚期重金属暴露与新生儿端粒长度之间的关联性，并探索孕期重金属暴露对新生儿端粒长度影响的敏感窗口。
结果：本研究中13种重金属在孕三期尿样中的检出率均高于95.9%(95.9%-100%)，在经过尿比重校正后，孕三期所有样本中钒、锰、铁、钴、铜、锌、硒、铷、锶、砷、镉、铊和铅浓度的中位数(四分位间距)分别为：1.02μg/L(0.71μg/L,1.37μg/L)、1.32μg/L(0.71μg/L,2.79μg/L)、30.09μg/L(17.49μg/L,63.65μg/L)、0.45μg/L(0.27μg/L,0.79μg/L)、9.70μg/L(6.97μg/L,13.32μg/L)、213.58μg/L(140.64μg/L,326.30μg/L)、12.37μg/L(9.38μg/L,16.38μg/L)、1305.60μg/L(1018.35μg/L,1723.13μg/L)、153.10μg/L(102.06μg/L,219.28μg/L)、16.50μg/L(12.02μg/L,24.40μg/L)、0.50μg/L(0.34μg/L,0.76μg/L)、0.34μg/L(0.26μg/L,0.47μg/L)和2.31μg/L(1.65μg/L,3.49μg/L)。在调整了潜在混杂因素之后，孕早期尿镉浓度每增加10倍，新生儿相对端粒长度缩短9.43%(95%CI:-17.01%,-0.92%)，然而孕期与尿镉浓度间不存在显著的交互作用。将孕期尿重金属浓度视为三分类变量纳入分析发现，与最低浓度组相比，孕早期尿铜的高浓度组和孕晚期尿铷的中浓度组中新生儿端粒长度分别缩短了7.50%(95% CI: -13.58%,-0.90%)和8.24%(95%CI:-14.36%,-1.59%)。无论将其视为连续性变量还是三分类变量，在总人群中，孕期钒、锰、铁、钴、锌、硒、锶、砷和铊与新生儿端粒长度的关系均不显著。按照新生儿性别进行分层分析后发现，孕晚期铜、孕早期锶、孕早期砷、孕中期铊和孕早期铅暴露对新生儿端粒长度的影响具有性别特异性。
结论：本研究发现孕期铜、铷和镉暴露与较短的新生儿端粒长度有关，同时部分重金属暴露对新生儿端粒长度的影响具有性别特异性。端粒作为衰老和衰老相关疾病的生物标志物，其长度主要决定于生命早期阶段。因此，减少孕期重金属暴露可能对促进后代的终生健康和延长预期寿命产生有利影响。
第一部分孕妇和新生儿的基本情况与新生儿端粒长度的关联性研究
目的：从孕产妇一般人口学特征、生殖因素、孕期生活习惯、孕期并发症、孕期营养补充和新生儿特征等方面，研究孕妇和新生儿一般情况对新生儿端粒长度的影响。
方法：本研究基于一项前瞻性出生队列研究。该队列在2013年11月至2015年3月间，从武汉儿童医院(武汉市妇幼保健院)招募了762位孕妇和其所生新生儿。研究通过问卷调查和查询病历记录获取孕妇的人口学特征、生殖因素、生活习惯、妊娠期并发症情况和分娩信息。在新生儿出生之后收集脐带血样本，并通过荧光定量PCR法测定脐带血白细胞端粒相对长度。研究采用方差分析检验不同分组的新生儿端粒长度间是否存在差异，多重比较采用Dunnett-t检验分析不同分组与对照组间新生儿端粒长度的差异性。采用多元线性回归模型分析相应危险因素与新生儿端粒长度的关联性。
结果：新生儿端粒相对长度的中位数为0.74(T/S值)，四分位间距为0.56-0.95。多元线性回归分析结果显示，相比于月经初潮年龄?14岁的妇女，月经初潮年龄≤12岁的妇女所产新生儿端粒长度缩短7.13%(95%CI:-13.61%,-0.15%)。与孕期无被动吸烟史的妇女相比，被动吸烟妇女所产新生儿端粒长度缩短7.48%(95%CI:-13.01%,-1.59%)。与孕期夜间睡眠时长为7-9h的妇女相比，睡眠时间≥9小时的妇女所产新生儿的相对端粒长度缩短7.19%(95%CI:-12.65%,-1.38%)。孕期补充叶酸与较长的新生儿端粒长度有关(Percent change:17.54%;95%CI:8.01%, 27.91%)。而研究所涉及的其它孕妇和新生儿基本情况与新生儿端粒长度间无显著的关系。分层分析结果显示，早初潮与新生儿端粒长度的关系在女婴中更为显著，而孕期被动吸烟和孕期叶酸补充情况与新生儿端粒长度的关系在男婴中更为显著。
结论：本研究发现早初潮、孕期被动吸烟以及夜间睡眠时间较长与较短的新生儿端粒长度有关，而孕期叶酸补充与较长的新生儿端粒长度有关。端粒作为衰老和衰老相关疾病的生物标志物，其长度主要决定于生命早期阶段。因此，孕期危险因素可通过影响新生儿端粒长度从而对成年期疾病风险产生影响，本研究为探索孕期暴露与终生疾病风险之间的潜在机制提供了新思路。
第二部分孕期尿酚类化合物浓度与新生儿端粒长度的关联性研究
目的：测定孕早、中、晚三期孕妇尿酚类化合物浓度，探讨孕期酚类化合物暴露与新生儿端粒长度的关联性。
方法：研究人群、新生儿脐带血样采集方式以及脐带血白细胞端粒相对长度的测量方法同第一部分。本研究在孕早、中、晚三期分别收集孕妇尿样，通过超高效液相色谱-串联质谱法测量孕早、中、晚期尿中双酚A(Bisphenol A, BPA)、3种二苯甲酮(4-hydroxybenzophenone, 4-OH-BP; Benzophenone-1, BP-1;Benzophenone-3, BP-3 )、5种尼泊金(Methyl paraben, MeP;ethyl paraben, EtP;propyl paraben, PrP;butyl paraben, BuP;benzyl paraben, BzP)及三氯生(Triclosan, TCS)的浓度。本研究采用Multipleinformantmodel分析孕早、中、晚期尿酚类化合物浓度与新生儿端粒长度之间的关联性，并探索孕期酚类化合物暴露对新生儿端粒长度影响的敏感窗口。
结果：孕三期样本中BPA、4-OH-BP、BP-1、BP-3、MeP、EtP、PrP和TCS的检出率均高于60.3%(60.3%-97.5%)，经尿比重校正后，上述酚类化合物在孕期所有样本中的中位数(四分位间距)分别为：1.52μg/L(0.35μg/L,4.20μg/L)、0.17μg/L(0.07μg/L,0.38μg/L)、0.27μg/L(0.11μg/L,0.66μg/L)、0.54μg/L(＜LOD,1.63μg/L)、16.04μg/L(3.89μg/L,75.08μg/L)、0.49μg/L(0.22μg/L,1.70μg/L)、0.68μg/L(0.14μg/L,7.32μg/L)和0.42μg/L(＜LOD,1.74μg/L)，孕三期尿样中BuP和BzP的检出率均低于23.5%(9.7%-23.5%)。在调整了潜在混杂因素之后，孕早期尿BP-1和BP-3的浓度每增加10倍，新生儿相对端粒长度分别缩短3.81%(95%CI：-6.89%,-0.63%)和3.62%(95%CI:-6.39%,-0.76%)；而孕晚期尿MeP浓度每增加10倍，新生儿端粒相对长度缩短3.54%(95%CI:-6.89%,-0.06%)，其中孕期和尿MeP浓度间具有显著的交互作用。在将孕期暴露视为三分类变量纳入分析后，与最低浓度组相比，孕早期BP-3的最高浓度组和TCS的中间浓度组中，新生儿端粒长度分别缩短8.19%(95%CI:-14.29%,-1.66%)和7.59%(95%CI:-13.63%,-1.12%)。在孕晚期，与最低浓度组相比，尿MeP的最高浓度组和PrP的中间浓度组中，新生儿端粒相对长度分别缩短9.09%(95%CI：-15.12%,-2.64%)和8.96%(95%CI：-15.08%,-2.40%)。在男婴中，孕早期尿BP-1、BP-3浓度和孕中期尿TCS浓度与新生儿端粒长度之间呈反比例关系，但这些关系在女婴中不显著。
结论：本研究发现孕期BP-1、BP-3、MeP、PrP和TCS的暴露与较短的新生儿端粒长度有关，而孕期BPA、4-OH-BP和EtP暴露与新生儿端粒长度间的关系不显著。孕期暴露于上述酚类化合物将有可能通过影响新生儿端粒长度从而对后代的终生健康和寿命产生影响。
第三部分孕期尿重金属浓度与新生儿端粒长度的关联性研究
目的：测定孕早、中、晚三期孕妇尿重金属浓度，探讨孕期重金属暴露与新生儿端粒长度的关联性。
方法：研究人群、新生儿脐带血样采集方式以及脐带血白细胞端粒相对长度的测量方法同第一部分，尿样收集方法同第二部分。研究通过荧光定量PCR法测定脐带血端粒相对长度，通过电感耦合等离子体质谱法检测孕三期尿中13种重金属(钒、锰、铁、钴、铜、锌、硒、铷、锶、砷、镉、铊、铅)浓度。本研究采用Multipleinformantmodel分析孕早、中、晚期重金属暴露与新生儿端粒长度之间的关联性，并探索孕期重金属暴露对新生儿端粒长度影响的敏感窗口。
结果：本研究中13种重金属在孕三期尿样中的检出率均高于95.9%(95.9%-100%)，在经过尿比重校正后，孕三期所有样本中钒、锰、铁、钴、铜、锌、硒、铷、锶、砷、镉、铊和铅浓度的中位数(四分位间距)分别为：1.02μg/L(0.71μg/L,1.37μg/L)、1.32μg/L(0.71μg/L,2.79μg/L)、30.09μg/L(17.49μg/L,63.65μg/L)、0.45μg/L(0.27μg/L,0.79μg/L)、9.70μg/L(6.97μg/L,13.32μg/L)、213.58μg/L(140.64μg/L,326.30μg/L)、12.37μg/L(9.38μg/L,16.38μg/L)、1305.60μg/L(1018.35μg/L,1723.13μg/L)、153.10μg/L(102.06μg/L,219.28μg/L)、16.50μg/L(12.02μg/L,24.40μg/L)、0.50μg/L(0.34μg/L,0.76μg/L)、0.34μg/L(0.26μg/L,0.47μg/L)和2.31μg/L(1.65μg/L,3.49μg/L)。在调整了潜在混杂因素之后，孕早期尿镉浓度每增加10倍，新生儿相对端粒长度缩短9.43%(95%CI:-17.01%,-0.92%)，然而孕期与尿镉浓度间不存在显著的交互作用。将孕期尿重金属浓度视为三分类变量纳入分析发现，与最低浓度组相比，孕早期尿铜的高浓度组和孕晚期尿铷的中浓度组中新生儿端粒长度分别缩短了7.50%(95% CI: -13.58%,-0.90%)和8.24%(95%CI:-14.36%,-1.59%)。无论将其视为连续性变量还是三分类变量，在总人群中，孕期钒、锰、铁、钴、锌、硒、锶、砷和铊与新生儿端粒长度的关系均不显著。按照新生儿性别进行分层分析后发现，孕晚期铜、孕早期锶、孕早期砷、孕中期铊和孕早期铅暴露对新生儿端粒长度的影响具有性别特异性。
结论：本研究发现孕期铜、铷和镉暴露与较短的新生儿端粒长度有关，同时部分重金属暴露对新生儿端粒长度的影响具有性别特异性。端粒作为衰老和衰老相关疾病的生物标志物，其长度主要决定于生命早期阶段。因此，减少孕期重金属暴露可能对促进后代的终生健康和延长预期寿命产生有利影响。