目的:小檗碱(berberine,BER),又称黄连素,在自然界多以季铵盐的形式存在。小檗碱的盐酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐均难溶于水,临床上多用其盐酸盐。盐酸小檗碱作为清热、解毒、抗菌药用于临床,对多种革兰氏阳性及阴性菌、结核杆菌和真菌均有抑制和杀灭作用。但是药动学研究和临床应用效果显示,小檗碱的吸收较差,生物利用度较低,对药理作用的发挥有一定的影响。囊泡作为一种微粒载药体系,具有与细胞膜极其相似的膜结构,能够增加药物的吸收,提高药物的生物利用度,改变药物在体内的分布,降低药物的毒副作用。因而,本课题研究小檗碱囊泡的制备工艺,并考察其在大鼠体内的分布和药物动力学过程,以期为开发新型的小檗碱制剂奠定理论基础。方法:平衡溶解度测定方法考察小檗碱在不同pH值磷酸盐缓冲液中的溶解度,测定小檗碱在正辛醇-缓冲液中的分配系数。对不同表面活性剂、表面活性剂与β-谷甾醇不同投料比、孵化时间、孵化温度、小檗碱溶液的浓度以及pH值进行处方和制备工艺的单因素考察,去除对包封率无影响或影响较小的因素。采用正交实验设计,对影响较大的三个因素pH值、药物浓度、以及表面活性剂和β-谷甾醇的投料比进行实验,对正交实验结果作直观分析,确定最佳处方。以光学显微镜观察囊泡的形态,利用Motic Images Advanced 3.2成像系统计算囊泡粒径,并绘制粒径分布图。建立高效液相色谱法,对小檗碱囊泡的包封率进行测定。以小檗碱混悬液为对照,考察小檗碱囊泡在人工胃液(pH=3)和人工肠液(pH=6.8)中的体外释药特征,绘制累计释药百分率-时间曲线。将12只Wistar大鼠随机分为2组,分别按30mg·kg-1剂量皮下注射小檗碱囊泡和小檗碱混悬液。于规定时间眼框取血1ml,用建立的高效液相色谱法测定血中小檗碱浓度,并用3p97药动学软件进行模型拟合,计算药动学参数。另将10只大鼠随机分为2组,同法给药,90min后断头处死,立即摘取心、肝、脾、肺、肾、脑和脂肪等组织,制成25%(m/v)的匀浆液,以高效液相色谱法测定组织中药物浓度。将小檗碱囊泡于不同温度下放置24h,测定包封率,考察温度对小檗碱囊泡稳定性的影响。常温放置不同天后,测定包封率,考察小檗碱囊泡的稳定性。结果:小檗碱在磷酸盐缓冲液中的溶解度随pH值的增大而增大,pH值为12时出现峰值1.807mg·ml-1。当pH值为13时,小檗碱的正辛醇-缓冲液分配系数最大,为48.97。经处方筛选确定制备小檗碱囊泡的最优处方为:司盘20与β-谷甾醇质量比为200:15,缓冲液pH值为10,小檗碱的浓度为0.5mg·ml-1。制备的囊泡在光学显微镜下呈圆形,粒径集中在300~800nm范围内。高效液相色谱法测其包封率为31.73%。模拟体内环境的体外释放研究结果显示,在人工胃液中,小檗碱囊泡与小檗碱混悬液释药速度基本相同,2h累计释放80%;在人工肠液中,小檗碱囊泡的释药速度明显降低,2h累计释放50%,说明囊泡对小檗碱具有缓释作用。药物动力学研究结果表明,给予小檗碱囊泡的大鼠,对小檗碱的吸收速度较快,10min就已经在最高浓度之后,因而血药浓度-时间曲线图上未找到吸收相,120min左右出现第二个峰值,峰浓度达0.53μg·ml-1;而小檗碱混悬液组大鼠药物浓度达到峰值则需要90min,峰浓度为0.49μg·ml-1。1440min后混悬液组小檗碱基本排泄完全,而给予囊泡组大鼠血中小檗碱浓度仍有0.05μg·ml-1。用药动学软件3p97进行数据处理后发现,两种小檗碱制剂在大鼠体内药动学过程均符合一室模型,并以一级速度消除。小檗碱囊泡的半衰期(t1/2ke=281.652min)比小檗碱混悬液的半衰期(t1/2ke=218.667min)长。小檗碱混悬液的清除率明显大于小檗碱囊泡的清除率,使药物在体内的存留时间延长。AUC0→t由126.314(μg·ml-1)·min上升到186.520(μg·ml-1)·min。给药90min后,小檗碱在肾脏内含量最高,囊泡给药组为30.669±18.682μg·g-1 ,混悬液给药组为19.387±8.105μg·g-1。其次为心和肺。小檗碱能够透过血脑屏障,但脑中含量较低,分别为0.552±0.157μg·g-1、0.372±0.045μg·g-1。温度影响实验结果显示,小檗碱囊泡在40℃以下放置24h后,包封率基本无变化,而温度高于40℃时,包封率明显下降。而小檗碱囊泡在常温下放置7天后,包封率达到最大值,一个月后包封率则显著降低。结论:薄膜分散法制备的小檗碱囊泡圆整度好,形态均一,包封率较高。囊泡皮下注射给药后,可以明显促进小檗碱的吸收,且小檗碱在各组织中的分布增加,清除率下降,表明小檗碱制成囊泡后能提高生物利用度。但小檗碱囊泡常温下放置稳定欠佳,因而需干燥后保存。