由于抗生素在医疗、农业及食品工业等领域的广泛使用和滥用,导致耐药菌逐年增加,使得越来越多的传统抗生素的用途越来越有限。然而,近几十年来鲜有新的抗生素在临床上使用,使得耐药菌造成的感染严重威胁人类生命健康安全。因此,当前迫切需要开发新型的抗菌药物。鉴于抗菌肽的独特作用机制,不受传统耐药机制影响,其被认为是替代抗生素的一类理想的先导化合物。然而,天然抗菌肽易被内源性蛋白酶降解、活性低等缺点,极大的限制了其临床应用。抗菌肽polybia-CP是从黄蜂polybia psulista毒液中分离得到的一种阳离子抗菌肽,其序列为ILGTILGLLKSL-NH2(1239.73 Da),具有广谱的抗菌、抗真菌、抗肿瘤等活性。同其他天然抗菌肽一样,其对蛋白酶稳定性差,而限制了其进一步的临床使用。基于此,本研究通过D-型氨基酸替换及赖氨酸侧链微修饰策略对抗菌肽polybia-CP进行了修饰,合成了一系列polybia-CP的类似物,并研究了它们的抗菌、抗真菌活性、二级结构、细胞毒性、作用机制及酶解稳定性等。研究结果表明,这些类似物的作用机制与母肽相同,均能通过破坏细菌和真菌的细胞膜完整性来将其杀死,且这些类似物在保持较好抗菌活性的同时,酶解稳定性也明显提高。其中,Dap-CP、His-CP、D-Lys-CP的抗菌活性略弱于母肽,但它们的细胞毒性大大低于母肽,尤其是D-Lys-CP的溶血率在64μM时几乎不引起溶血。此外,我们还发现polybia-CP及其衍生物能够有效地抑制生物被膜的形成。综上所述,D型氨基酸替换和赖氨酸侧链微修饰不仅能有效改善抗菌肽的性能,而且可能做为新型抗菌药物研发的先导化合物,为抗菌肽发展成为替代抗生素的新型抗菌药物提供新的策略。