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目的间皮瘤是高度异质性的恶性肿瘤,因其起病隐匿、潜伏期超长,病理组织形态学与癌和肉瘤相似度高,缺乏早期特异性的有效诊断指标,导致初诊时多为病程晚期,生存期短且死亡率极高。目前一线治疗疗效有限,靶向治疗是有前景的新策略。成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor,FGFR）抑制剂的临床应用,为复发或难治的FGFR异常的恶性肿瘤带来了希望。间皮瘤中FGFR蛋白质水平呈高表达状态,其介导的丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases,MAPK）/细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases,ERK）信号通路被过度激活,可能与抑癌基因BRCA1相关蛋白1（BRCA1associated protein 1,BAP1）突变失活有关。50%-70%的间皮瘤存在BAP1基因突变失活表达。本课题拟定间皮瘤中FGFR家族-ERK信号通路可能与BAP1存在表达水平的相关性,将为间皮瘤的机制研究与靶向治疗提供前期基础。本课题回顾性选取人间皮瘤、间皮增生石蜡组织标本,利用免疫组化方法原位检测间皮瘤、间皮增生石蜡组织中FGFR1-4、ERK、磷酸化ERK（phospho-ERK,p-ERK）和BAP1蛋白质的表达水平,分析间皮瘤、间皮增生组织中FGFR1-4、ERK、p-ERK和BAP1蛋白质表达水平的差异性,明确间皮瘤组织中是否存在FGFR1-4蛋白质高表达情况;并分析蛋白质表达水平中FGFR1-4、ERK、p-ERK和BAP1之间的相关性;再结合STRING数据库的数据分析结果,基于生物信息学水平进一步分析这组指标的关系,在确立了FGFR1呈现显著统计学意义的基础上,拟定间皮瘤中FGFR1、ERK、p-ERK和BAP1蛋白质表达水平具有相关性的可能。进一步基于基因水平,检测间皮瘤石蜡组织标本中FGFR1和BAP1的基因异常情况,探讨组织原位基因表达水平与蛋白质表达水平的关系。从组织水平揭示间皮瘤中FGFR1、ERK、p-ERK和BAP1间的相关性关系,为间皮瘤中FGFR家族的机制性研究以及靶向治疗奠定前期基础。方法回顾性收集2003年1月-2021年7月间辽宁省肿瘤医院病理科确诊的46例间皮瘤、对照组选择10例间皮增生的石蜡组织标本。首先应用免疫组织化学（immunohistochemistry,IHC）方法检测组织原位中FGFR1-4、ERK、p-ERK和BAP1蛋白质的表达水平;再基于生物信息学STRING数据库分析FGFR1-4、MAPK1/ERK2、MAPK3/ERK1和BAP1的蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction,PPI）;利用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization,FISH）技术检测间皮瘤组织原位FGFR1的基因异常,包括基因扩增、基因重排,以及与BAP1基因异常的关系。结果1.46例间皮瘤临床病理特点结果:胸膜间皮瘤的男女比例为2.2:1、腹膜间皮瘤为0.43:1,发病部位的差异性与性别有Pearson相关性（P＜0.05）。间皮瘤最新分子研究进展中提出胸、腹膜间皮瘤的主要驱动基因无差异性的观点,本组数据忽略间皮瘤的发病部位而进行总体分析,≤60岁的群体85.0%（17/20）发生转移、＞60岁的群体15.8%（3/19）发生转移,转移情况与年龄有Pearson相关性（P＜0.05）。上皮样间皮瘤病理组织学亚型与年龄存在Fisher相关性（P＜0.05）,病理组织学分级与临床病理特征均未见Fisher相关性（P＞0.05）。间皮瘤总体的中位生存时间为18.0个月,Cox回归模型显示病理组织学类型、转移情况是间皮瘤的独立预后因素（P＜0.05）,上皮样、肉瘤样、双相型间皮瘤的中位生存期分别为22.0个月、10.0个月、14.0个月;有转移、无转移的间皮瘤中位生存期分别为15.0个月、22.0个月。2.间皮瘤、间皮增生组织原位FGFR1-4、ERK、p-ERK、BAP1蛋白质表达水平的差异性结果:FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、ERK、p-ERK、BAP1在间皮瘤中的阳性率分别为65.2%、67.4%、87.0%、84.8%、84.8%、39.1%、43.5%;在间皮增生中分别为20.0%、10.0%、10.0%、50.0%、100.0%、50.0%、80.0%。t检验和Fisher精确检验比较间皮瘤与间皮增生之间差异性,FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、BAP1蛋白质表达水平的差异性具有统计学意义（P＜0.05）,但ERK、p-ERK蛋白质表达水平的差异性无统计学意义（P＞0.05）。3.间皮瘤组织原位FGFR1-4、ERK、p-ERK、BAP1蛋白质表达水平的相关性结果:FGFR1和FGFR4均与p-ERK存在Fisher相关性（P＜0.05）,P均值分别为0.010和0.021;FGFR2和p-ERK均与BAP1存在Fisher相关性（P＜0.05）,P均值分别为0.117和0.020。4.基于STRING数据库的PPI数据分析结果:ERK蛋白分为ERK1蛋白和ERK2蛋白,蛋白同源性为83.0%,在STRING数据库中同时分析FGFR1-4、MAPK1/ERK2、MAPK3/ERK1、BAP1的PPI。PPI网络的总体P值为6.56×10-10,FGFR1-4与MAPK1/ERK2、MAPK3/ERK1的PPI置信度评分均＞0.900;BAP1与FGFR1-4、MAPK1/ERK2、MAPK3/ERK1的PPI置信度评分均＜0.150。5.间皮瘤组织原位FGFR1、BAP1基因异常与蛋白质表达水平的差异性结果:初筛6例代表性病例,分为两组,每组各3例。第一组免疫组化水平FGFR1表达阳性且BAP1表达阴性,33.3%（1/3）均无FGFR1基因扩增和重排,同时也无BAP1缺失;另有33.3%（1/3）也均无FGFR1基因扩增和重排,但存在BAP1缺失;还有33.3%（1/3）无FGFR1基因扩增,但存在FGFR1基因重排,却无BAP1缺失。第二组病例免疫组化水平FGFR1表达阴性且BAP1表达阳性,100%（3/3）均未检测到FGFR1基因扩增和重排,且100%（3/3）均存在BAP1基因缺失。这组病例中,16.7%（1/6）的间皮瘤组织原位FGFR1蛋白质水平高表达病例发生了FGFR1基因重排的异常情况,免疫组化水平BAP1蛋白缺失,但此例基因水平未见缺失。结论1.胸膜间皮瘤发病以男性为主、腹膜发病以女性为主。间皮瘤总体中,≤60岁的群体更易发生转移。间皮瘤总体预后较差,中位生存期仅18.0个月,无论胸膜或腹膜中,上皮样间皮瘤生存时间最长、肉瘤样最短;发生转移的提示更差的预后。2.间皮瘤组织原位存在FGFR1-4蛋白质水平高表达、BAP1蛋白质水平低表达/缺失状态;ERK、p-ERK的蛋白质表达水平均未见差异性。3.间皮瘤组织中FGFR1与p-ERK的相关性更强;p-ERK与BAP1的相关性更强。间皮瘤组织FGFR1、p-ERK、BAP1蛋白质表达情况存在相关性。4.PPI网络分析结果说明FGFR1-4与ERK存在极强的PPI,其中FGFR1与ERK的PPI置信度最强。5.16.7%（1/6）的间皮瘤组织原位FGFR1蛋白质水平高表达病例发生了FGFR1基因重排的异常情况,提示FGFR1与BAP1存在相关性关系。