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目的:本研究包括两部分:第一部分:系统评价不同剂量咖啡因治疗早产儿呼吸暂停(apnea of premature,AOP)的疗效及安全性。第二部分:系统评价不同时间应用咖啡因治疗AOP的疗效及安全性。方法:第一部分:计算机检索中国学术期刊网全文数据库(China national knowledge internet,CNKI)、万方科技期刊全文数据库、重庆维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(China biology medicine disc,CBMdisc)、PubMed数据库、EMbase和Cochrane Library等数据库,时限自建库至2018年5月31日。搜索所有关于不同剂量的咖啡因治疗AOP的随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)。研究对象为发生呼吸暂停的早产儿。分组及干预措施:试验组为给予高剂量咖啡因组(负荷量:20~80mg/kg,维持量:10~30 mg/kg),对照组为给予低剂量咖啡因组(负荷量:20~30 mg/kg,维持量:2.5~15 mg/kg)。结局指标:出院前死亡率、拔管失败率、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)发生率。由2位评价者按照纳入和排除标准筛选文献、提取资料,采用Cochrane协作网推荐的“偏倚风险评估”工具对RCTs进行质量评价。采用Review Manager 5.3软件对纳入文献进行Meta分析。第二部分:计算机检索数据库、检索策略及检索时限同第一部分。搜索所有关于不同时间应用咖啡因治疗AOP的RCTs、准随机对照试验(quasirandomized controlled trial,QRCT)和队列研究。研究对象为发生呼吸暂停的早产儿。分组及干预措施:试验组为早期使用咖啡因组(出生后3天内,即≤3d),对照组为晚期使用咖啡因组(出生后大于3天,即>3 d)。结局指标:死亡率和BPD发生率。由2位评价员严格按照纳入和排除标准筛选文献、提取资料,采用“The Newcastle-Ottawa Scale(NOS)”量表对队列研究(4~5分为中等质量,≥6分为高质量),选取中等以上质量的文献。采用Review Manager5.3软件和Comprehensive Meta-Analysis software version 2.0软件对纳入文献进行Meta分析。结果:第一部分:纳入10篇RCTs,包括904例早产儿,高剂量组445例,低剂量组459例。Meta分析结果示,高剂量组与低剂量组咖啡因相比,不能降低出院前死亡发生(RR=0.81,95%CI 0.52~1.25,P=0.34)风险,但可减少拔管失败(RR=0.53,95%CI 0.41~0.69,P<0.00001)及BPD发生(RR=0.76,95%CI0.62~0.95,P=0.01)的风险,可减少呼吸暂停次数(MD=-5.90,95%CI-7.01~-4.79,P<0.00001)及呼吸暂停天数(MD=-1.60,95%CI-2.95~-0.24,P=0.02),可缩短呼吸支持时间,尤其是持续正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)时间(MD=-1.68,95%CI-2.34~-1.01,P<0.00001)及氧疗时间(MD=-5.82,95%CI-7.46~-4.17,P<0.00001),但有增加心动过速(心率>180次/分)(RR=2.74,95%CI 1.63~4.60,P=0.0001)及喂养不耐受(RR=1.32,95%CI 1.02~1.70,P=0.03)的发生风险。第二部分:纳入8篇文献(2篇RCTs、6篇队列研究),包括64422例早产儿,早期组(≤3 d)37355例,晚期组(>3 d)27067例。Meta分析结果示,早期组与晚期组咖啡因相比,不能降低死亡的发生风险(OR=0.929,95%CI 0.858~1.005,P=0.065),但可减少BPD(36周)(OR=0.58,95%CI0.37~0.91,P=0.017)等以下疾病的发生风险,如脑室出血(Ⅱ-Ⅳ级)(intraventricular hemorrhage,IVH)(OR=0.54,95%CI 0.36~0.80,P=0.002)、动脉导管未闭(patent ductus arteriosus,PDA)(OR=0.52,95%CI0.34~0.79,P=0.002)、脑室周围白质软化(periventricular leukomalacia,PVL)(OR=0.56,95%CI 0.49~0.64,P<0.00),也可缩短呼吸支持时间,如:机械通气(MD=-6.56,95%CI-11.28~-1.84,P=0.006)、氧疗时间(MD=-1.48,95%CI-2.42~-0.53,P=0.002)。结论:第一部分:高剂量(负荷量:20~80 mg/kg,维持量:10~30 mg/kg)咖啡因防治早产儿呼吸暂停临床疗效较好,但有增加不良反应的风险。第二部分:早期(≤3 d)使用咖啡因治疗早产儿呼吸暂停疗效及安全性较好。