背景不良妊娠结局(Adverse pregnancy outcomes,APO)是指除正常活产以外的病理妊娠及分娩期并发症,严重影响着人口健康素质并制约社会经济发展,探讨其危险因素、早期筛查并识别高危人群,是围产医学界和公共卫生领域亟待解决的问题。近几十年来,随着人口老龄化、城镇化以及久坐等生活方式的改变,营养过剩问题十分突出;与此同时,在一些贫困的农村地区,仍然存在营养不良问题。在此背景下,糖尿病(Diabetes mellitus,DM)和贫血已成为影响育龄女性健康的主要负担。虽然已有大量的研究探讨了妊娠期糖尿病对不良妊娠结局的影响,然而目前仍然缺乏直接利用孕前空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)浓度以探讨孕前血糖水平对胎儿健康和妊娠结局(尤其是早期胚胎发育)影响的大样本研究;另外,既往研究多关注于孕期贫血对妊娠结局的影响且研究结果不一致,尚缺乏关于孕前血红蛋白(Hemoglobin,Hb)水平与不良妊娠结局关系的相关证据。本文将围绕育龄女性孕前FPG水平和Hb水平两个营养相关血液指标,分析孕前高血糖以及贫血和高Hb水平与不良妊娠结局发生风险之间的相关关系,并探讨二者对不良妊娠结局的联合作用。方法基于国家免费孕前优生健康检查项目(National Free Pre-pregnancy Checkups Project,NFPCP),采用回顾性队列研究设计的方法,纳入2010～2016年在全国31省、自治区、直辖市和新疆生产建设兵团(共计2907个县)参加NFPCP,且在2016年12月31日前完成妊娠结局随访的20～49岁女性作为研究对象。本研究的结局包括:(1)单一某种不良妊娠结局:自然流产、早产、巨大儿、足月小样儿、出生缺陷和围产儿死亡;(2)APO:发生上述任意一种及以上不良妊娠结局;(3)MAPO(Multiple adverse pregnancy outcomes):发生上述两种及以上不良妊娠结局。根据纳入和排除标准,我们纳入6,447,339名女性以探讨孕前FPG水平与结局事件的相关性。将研究对象分为:1)血糖正常组:FPG<5.6mmol/L且无自报DM史;2)空腹血糖受损(Impaired fasting glucose,IFG):5.6mmol/L≤FPG<7.0mmol/L同时无自报DM史;3)DM组:FPG≥7.0mmol/L或有自报DM史。在DM组中,有自报DM史者为知晓组,其余为非知晓组。在自报有DM史的研究对象中,FPG<7.0mmol/L为控制组,其余为非控制组。采用多因素logistic回归计算关联的比值比(Odds ratio,OR)及 95%置信区间(Confidence interval,CI)。进一步排除基线自报有DM史的研究对象,将研究对象按照血糖水平从划分为多个组别(<5.0、(5.0,6.0]、(6.0,7.0]、(7.0,8.0]、(8.0,9.0]、(9.0,10.0]、>10 mmol/L),采用 logistic 回归模型计算OR及95%CI,并采用简单线性回归进行OR值的趋势检验;同时采用限制性立方样条(Restricted cubic splines,RCS)函数,分析孕前FPG水平与结局事件的暴露反应关系。根据纳入和排除标准,我们纳入4,510,670名女性以探讨孕前Hb水平与结局事件的相关性。对居住在海拔≥1000米地区女性的Hb浓度按照世界卫生组织推荐的标准进行校正,然后根据贫血的诊断标准和疾病的严重程度将研究对象分为:1)三组,贫血组(<110g/L)、正常组(110～149 g/L)和高Hb组(≥150g/L);2)七组,重度贫血组(<70g/L)、中度贫血组(70～99 g/L)、轻度贫血组(100～109 g/L)、正常组(110～149 g/L)、轻度高 Hb 组(150～159 g/L)、中度高 Hb 组(160～169 g/L)和重度高Hb组(≥170 g/L)。采用logistic回归分析不同Hb组间与结局事件关联的OR值及95%CI,采用RCS估计孕前Hb水平与结局事件的暴露反应关系。纳入4,456,699名女性以探讨孕前FPG水平和Hb水平对结局事件的联合作用。将研究对象按照是否高血糖和Hb的等级(重度贫血、轻中度贫血、正常Hb和高Hb)划分为2*4组,以正常血糖且正常Hb组作为参照组,采用logistic回归模型计算 OR 及 95%CI。结果1.IFG组和DM组分别占总研究对象的13.15%(847,737人)和1.18%(76,297人)。在DM组中,DM的知晓率仅为1.20%(917人),知晓组里血糖水平控制达标率为62.16%(570人)。自然流产、早产、巨大儿、足月小样儿、出生缺陷、围产儿死亡、APO 和 MAPO 的发生率分别为 2.87%、7.79%、5.16%、0.32%、0.05%、0.33%、15.60%和0.67%。在校正多种因素后,与血糖正常组相比,孕前IFG和DM可增加自然流产(OR,1.07,95%CI:1.06-1.09;OR,1.11,95%CI:1.06-1.15)、早产(OR,1.01,95%CI:1.00-1.02;OR,1.15,95%CI:1.12-1.18)、巨大儿(OR,1.07,95%CI:1.06-1.08;OR,1.17,95%CI:1.13-1.21)、足月小样儿(OR,1.06,95%(CI:1.02-1.11;OR,1.15,95%CI:1.02-1.30)和围产儿死亡(OR,1.08,95%CI:1.04-1.12;OR,1.59,95%CI:1.44-1.76)的发生风险。孕前DM与出生缺陷的OR值为1.54(95%CI:1.20-1.99)。IFG 和 DM 组发生 APO 的 OR 分别为1.07(95%CI:1.06-1.07)和1.21(95%CI:1.19-1.23),对于 MAPO,相应的值分别为 1.08(95%CI:1.04-1.11)和1.42(95%CI:1.31-1.54)。与非知晓组相比,知晓组发生APO的风险增加54%(OR,1.54,95%CI:1.33-1.78);与非控制组相比,控制组发生早产、巨大儿、围产儿死亡、APO和MAPO的风险分别降低64%(OR,0.36,95%CI:0.24-0.54)、48%(OR,0.52,95%CI:0.32-0.84)和 96%(OR,0.04,95%CI:0.01-0.24)、52%(OR,0.48,95%CI:0.36-0.65)和 93%(OR,0.07,95%CI:0.02-0.27)。在无自报 DM 史的女性中,与FPG<5mmo/L组相比,随着FPG水平的升高,自然流产、早产、巨大儿、围产儿死亡、APO和MAPO的发生风险随之升高(P线性<0.05)。当将FPG作为连续性变量进行RCS分析时,除FPG水平与早产的关系呈现U型,其余结果均一致呈正向上升趋势。2.孕前贫血组占总研究对象的7.78%(351,011人),高血红蛋白组占4.54%(204,986人)。在校正多种因素后,与正常组相比,重度贫血可增加自然流产、早产和 APO 的发生风险,OR 值分别为 1.67(95%CI:1.41-1.99)、1.19(95%CI:1.04-1.36)和 1.24(95%CI:1.12-1.36),贫血会降低巨大儿(OR,0.93,95%CI:0.92-0.95)、增加足月小样儿(OR,1.08,95%CI:1.01-1.15)、增加围产儿死亡(OR,1.06,95%CI:1.00-1.12)的发生风险。高血红蛋白组可增加自然流产、早产、巨大儿、围产儿死亡、APO和MAPO的发生风险,OR值分别为1.16(95%CI:1.13-1.19)、1.12(95%CI:1.10-1.14)、1.12(95%CI:1.10-1.14)、1.23(95%CI:1.14-1.32)、1.12(95%CI:1.11-1.14)和1.27(95%CI:1.20-1.34),重度高血红蛋白会增加出生缺陷的发生风险(OR,1.81,95%CI:1.12-2.92)。RCS结果提示孕前血红蛋白水平与自然流产、早产、围产儿死亡和APO均呈近似的U型关系。3.与正常血糖且正常Hb组相比,高血糖伴重度贫血组自然流产的发生风险增加 104%(OR,2.04,95%CI:1.38-3.01)、早产的发生风险增加 38%(OR,1.38,95%CI:1.02-1.99),高血糖伴高Hb组巨大儿的发生风险增加25%(OR,1.25,95%CI:1.19-1.31)。结论孕前IFG和DM与自然流产、早产、巨大儿、足月小样儿和围产儿死亡发生风险相关,孕前DM与出生缺陷发生风险相关。孕前血糖控制良好可降低不良妊娠结局的发生风险。孕前重度贫血和高Hb水平均能增加不良妊娠结局的发生风险,Hb水平与自然流产、早产和围产儿死亡之间呈U型关系。血糖与Hb水平对不良妊娠结局的影响存在一定的联合效应。建议加强对广大备孕女性开展孕前血糖筛查和血红蛋白水平筛查,早期监测并及时提供适当干预,以改善母婴健康,提高出生人口质量。