胞质M-CSF通过上调miR-27a激活APC/β-catenin信号通路诱导人乳腺癌MCF-7细胞对5-FU和TAX耐药

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目的:探讨胞质M-CSF诱导人乳腺癌MCF-7细胞对5-FU和TAX耐药的信号途径及机制。方法:常规培养MCF-7-M细胞、MCF-7-C细胞和亲本人乳腺癌细胞(MCF-7)。通过生物信息学软件miRBase和PicTar预测miR-27a可能靶基因,用Westernblot和RT-PCR分析胞质M-CSF对MCF-7细胞APC、β-catenin及相关基因Survivin、CyclinD1、P-gp表达的影响。MTT法观察5-FU或TAX对细胞增殖活性的影响,并以IC50评价细胞对5-FU或TAX敏感性。用miR-27a抑制剂(antagomir)、miR-27a模拟物(mimic)和阴性对照(non-target control)分别瞬时转染MCF-7-M细胞,或用β-catenin抑制剂(FH535)预处理MCF-7-M细胞,以分析miR-27a和β-catenin在胞质M-CSF诱导MCF-7细胞对5-FU和TAX耐药过程中的作用。结果:MCF-7-M细胞APC蛋白及APC mRNA的表达显著低于MCF-7细胞或MCF-7-C细胞,而β-catenin、Survivin、CyclinD1和P-gp蛋白和mRNA的表达则显著高于MCF-7细胞或MCF-7-C细胞。相对于MCF-7-M细胞或non-targetcontrol细胞而言,转染miR-27a antagomir的MCF-7-M细胞APC蛋白和mRNA的表达上调,与此同时下游基因β-catenin、Survivin、CyclinD1和P-gp蛋白和mRNA的表达均下调;转染miR-27a mimic的MCF-7-M细胞APC蛋白和mRNA的表达下调,下游基因β-catenin、Survivin、CyclinD1和P-gp蛋白及各自mRNA的表达均上调。β-catenin抑制剂—FH535预处理后,MCF-7-M细胞的β-catenin、Survivin、CyclinD1和P-gp蛋白和mRNA的表达显著下调。MCF-7-M细胞对5-FU和TAX的敏感性明显低于MCF-7细胞或MCF-7-C细胞(p<0.05);转染miR-27a antagomir的MCF-7-M细胞对5-FU和TAX的敏感性明显高于MCF-7-M细胞(p<0.05);转染miR-27a mimic的MCF-7-M细胞对5-FU和TAX的敏感性明显低于MCF-7-M细胞(p<0.05)。结论:胞质M-CSF抑制MCF-7细胞APC的表达,诱导MCF-7细胞miR-27a、β-catenin、Survivin、CyclinD1和P-gp的表达。胞质M-CSF通过上调MCF-7细胞miR-27a的表达,激活APC/β-catenin信号通路,诱导MCF-7细胞对5-FU和TAX耐药。
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