蝇类体内谷氨酸受体与阿维菌素类药物相互作用的理论研究

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阿维菌素类药物具有高效和低毒性,因此被广泛应用于农业杀虫。但随着此类药物的滥用,潜在的危害逐一显现。如昆虫抗药性逐渐增强导致阿维菌素类药物药效逐渐降低,因此快速设计高效的阿维菌素类的新型衍生物成为科学家们的奋斗目标。新型药物设计必须基于明确的药物作用机理,农业害虫体内的谷氨酸受体通常被认定为阿维菌素类药物的靶蛋白。本文旨在分子水平揭示阿维菌素类药物与蝇类谷氨酸受体相互作用的机制,从而为新型阿维菌素衍生物设计奠定理论基础。该研究以蛋白数据库中秀丽隐杆线虫3RHW为模板同源模建了五种果蝇的α型谷氨酸受体(F、B、C、D、A)和一种家蝇或铜绿蝇a型谷氨酸受体,并通过拉氏图及主链和侧链图对上述七种受体进行了评估,由拉氏图可知:所有的谷氨酸受体在合理区域分布的氨基酸残基比值都高于标准要求90%,而主、侧链评估结果显示所得受体的结构与解析蛋白结构相近。这说明此次构建的受体蛋白结构合理,可用于接下来的分子对接实验。然后本研究利用Sybyll.1软件中的Surflex-Dock模块分别与阿维菌素,伊维菌素,道拉菌素和米尔被霉菌素进行分子对接研究。结果显示:(1)四种药物与果蝇体内五种α型谷氨酸受体的毒性大小顺序为:阿维菌素:F>C>B>D>A,伊维菌素:C>F>B>D>A,道拉菌素:F>C>B>D>A,米尔倍霉菌素:D>C>F>B>A:(2)四种药物与果蝇、家蝇和铜绿蝇毒性的结果:四种药物对果蝇、家蝇和铜绿蝇的毒性大小一致,均为阿维菌素>道拉菌素>伊维菌素>米尔倍霉菌素,而且四种药物对于果蝇、家蝇与铜绿蝇来说,都是与阿维菌素的亲和力最强。其中果蝇体内的α谷氨酸受体与阿维菌素作用的自由能为-7.618Kcalmol-1,与道拉菌素为-7.427 Kcal mol-1,与伊维菌素为-6.311 Kcal mol-1,与米尔被霉菌素-5.883 Kcal mol-1,这与四种药物中,阿维菌素在果蝇体内的毒性最高的实验结论相吻合;家蝇体内的α谷氨酸受体与阿维菌素作用的自由能为-6.738Kcal mol-1、与道拉菌素为-5.363 Kcal mol-1、与伊维菌素为-4.356 Kcal mol-1、与米尔被霉菌素为-3.867 Kcal mol-1、铜绿蝇体内的α谷氨酸受体与阿维菌素作用的自由能为-5.459 Kcal mol-1,与道拉菌素为-4.138 Kcal mol-1,与伊维菌素为-3.852 Kcal mol-1,与米尔被霉菌素为-3.389Kal mol-1。(3)果蝇、家蝇和铜绿蝇与四种药物相互作用强弱顺序均是:果蝇>家蝇>铜绿蝇。简而言之,同一药物对不同虫体内同一亚组组成的谷氨酸受体毒性大小不同,并且同一药物对同一种昆虫体内同一亚组不同亚型组成的谷氨酸受体毒性大小不同。
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