遗传关联研究中两阶段序列核关联检验方法的比较分析

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全基因组关联研究已成为识别与疾病风险相关的遗传变异的流行工具。为了改善因错误指定遗传模型而造成检验功效严重损失的情况,开发一种不假定遗传模型且对一系列遗传模型都具有令人满意的统计功效的关联检验方法是迫切且重要的。经查阅相关文献,我们发现已经有学者提出了两阶段序列核关联检验的方法(tpSKAT),其在病例-对照设计下可以有效地识别出与复杂疾病存在显著关联的遗传变异。注意到,tpSKAT方法中选取不同的核函数会影响到该检验方法的统计功效,本文对此展开研究。我们主要考虑最常用的线性核函数、二次核函数与原始的IBS核函数,对这三种核函数下的两阶段序列核关联检验方法的统计功效进行比较研究,旨在定出两阶段序列核关联检验方法中具有最优统计效能和稳健性的核函数。首先,该检验方法的设计过程如下:第一阶段根据Hardy-Weinberg平衡检验确定遗传模型,第二阶段是在确定的遗传模型下通过选择不同的核函数进行序列核关联检验。考虑到实际基因疾病数据集难以获取和计算负担等问题,本文通过一系列的参数设置,随机模拟生成具有复合对称和AR-1相关矩阵的协方差结构的基因型数据,并对其进行两阶段序列核关联检验方法的模拟研究。其次,模拟三种核函数下的两阶段序列核关联检验方法犯第一类错误的概率,得到的值都非常接近预先指定的显著性水平0.05,表明两阶段序列核关联检验方法能够很好地控制第一类错误,与核函数的选择无关。最后,本文选择了五种不同的场景来分别模拟三种核函数下的两阶段序列核关联检验方法的统计功效。得出如下结论:(1)在遗传模型为隐性和显性时这三种核函数下的两阶段序列核关联检验方法都是有效的,但在加性模型下的有效性会有所降低,因此将其使用在加性遗传模型上的效果不太理想。(2)在隐性遗传模型下,当两个致病位点的影响效应相同时,三种核函数下的两阶段序列核关联检验的统计功效均远高于两个致病位点的影响效应是相反的情况。(3)当遗传模型为隐性模型时,且复杂性状依赖于线性相关的遗传变异时,选择线性核函数能使两阶段序列核关联检验方法具有最好的功效表现。当模型为显性遗传模型时,选择IBS核函数的两阶段序列核关联检验方法是最有效的。
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