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目的探讨与血小板聚集相关的环氧合酶(cyclooxygenase,COX)基因、血小板膜糖蛋白(glucose protein,GP)受体基因、二磷酸腺苷受体(adenosine diphosphate,ADP)基因(P2Y1、P2Y12)和血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)受体基因的多态性与动脉粥样硬化型缺血性脑卒中的复发及阿司匹林抵抗之间的相关性,为缺血性卒中患者抗血小板治疗的个体化治疗提供理论依据。方法采用单中心、前瞻性队列研究设计,以2018年5月至2019年10月在联勤保障部队第九四〇医院神经内科住院并确诊为动脉粥样硬化型缺血性脑卒中、服用阿司匹林期间仍然复发的患者为受试对象,签署知情同意书后入组。入组患者入院后24小时内完善血常规、生化全项、凝血功能、血脂分析、同型半胱氨酸等实验室指标,并收集性别、年龄、体重指数、吸烟史、饮酒史,高血压、糖尿病、冠心病、房颤、脑梗死、脑出血病史、服用阿司匹林及他汀类药物情况、TOAST分型等基线资料。通过聚合酶链反应技术及基因测序方法测定COX-1(rs1330344)、GPⅡb/Ⅲa(rs5918)、GPIa/Ⅱa(rs1126643、rs1062535)、GPⅥ(rs1613662、rs1671153、rs12610286)、GPⅠb(rs6065)、TXA2(rs1131882、rs2238634、rs4523、rs4806942)、P2Y12(rs10935838、rs2046934、rs5853517、rs6809699)、P2Y1(rs1371097、rs12497578、rs1439010)19种多态性的基因型,所有患者在入院后24小时内用血栓弹力图检测血小板功能。根据血栓弹力图结果将患者分为阿司匹林抵抗组和阿司匹林敏感组,比较两组间19种基因的基因型是否存在差异。阿司匹林敏感组患者继续服用阿司匹林抗血小板聚集,阿司匹林抵抗组患者调整抗血小板治疗方案。所有患者在入组后30天、90天和6月进行临床随访。主要观察指标是缺血性脑卒中的复发。次要观察指标是出血性脑卒中和全因死亡。结果共纳入35例患者,其中男性26例,女性9例,年龄区间是46~83岁,平均年龄为68.69±8.30岁。1.根据血栓弹力图检查结果:35例缺血性卒中复发患者中,阿司匹林抵抗(aspirin resistance,AR)组16例,阿司匹林敏感组(aspirin sensitivity,AS)19例,AR发生率45.71%。AR组与AS组在性别、年龄、体重指数、饮酒史、高血压、糖尿病、冠心病、房颤、脑梗死病史、脑出血病史、服用阿司匹林及他汀类药物情况、TOAST分型、ESSEN、NIHSS、m RS、血常规、血脂、凝血、同型半胱氨酸等指标无统计学差异,但AR组吸烟比例高(62.5%vs.26.3%,P=0.031),AR组纤维蛋白原水平水平较AS组高(2.98 vs.2.32,P=0.042),P=0.042),Logistic回归显示吸烟是阿司匹林抵抗的危险因素(OR=4.904,95%CI=1.020-23.576,P=0.047)。2.TEG重要参数R、K值、α角、MA两组之间无明显差异,AR组AA抑制率明显小于AS组(28.80±14.96 vs77.87±13.58,P<0.0001)。3.通过比较AS组与AR组19种单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism,SNP)基因位点基因型,GPⅡb/Ⅲa rs5918 35例受试者基因型均为野生型,无法进行统计检验,COX-1(rs1330344)、GPIa/Ⅱa(rs1126643、rs1062535)、GPⅥ(rs1613662、rs1671153、rs12610286)、GPⅠb(rs6065)、TXA2(rs1131882、rs2238634、rs4523、rs4806942)、P2Y12(rs10935838、rs2046934、rs5853517、rs6809699)、P2Y1(rs1371097、rs12497578、rs1439010)18种SNP在两组间均无统计学差异(P>0.05)。4.对35例患者进行为期6个月的随访观察,共发生5例(14.29%)终点事件,主要终点事件3例(8.57%),其中AS组1例,AR组2例;次要终点事件2例(5.71%),发生在AR组,脑出血1例(2.86%)、死亡1例(2.86%),两组终点事件发生率比较结果显示AR组与AS组缺血性脑卒中复发率无明显差异(12.5%VS 5.3%,P=0.604)。5.AS组与AR组1个月、3个月、6个月m RS进行统计分析发现,两组之间无统计学差异(P>0.05)。6.COX-1(rs1330344)、GPⅠa/Ⅱa(rs1126643、rs1062535)、GPⅥ(rs1613662、rs1671153、rs12610286)、GPⅠb(rs6065)、TXA2(rs1131882、rs2238634、rs4523、rs4806942)、P2Y12(rs10935838、rs2046934、rs5853517、rs6809699)、P2Y1(rs1371097、rs12497578、rs1439010)18种SNP基因型多态性与患者90天m RS评分无相关性(P>0.05)。结论1.本研究中复发性缺血性卒中患者AR发生率45.71%。2.吸烟是阿司匹林抵抗的危险因素,吸烟的缺血性卒中患者发生阿司匹林抵抗的风险是不吸烟患者的4.904倍。3.COX-1(rs1330344)、GPⅡb/Ⅲa(rs5918)、GPⅠa/Ⅱa(rs1126643、rs1062535)、GPⅥ(rs1613662、rs1671153、rs12610286)、GPⅠb(rs6065)、TXA2(rs1131882、rs2238634、rs4523、rs4806942)、P2Y12(rs10935838、rs2046934、rs5853517、rs6809699)、P2Y1(rs1371097、rs12497578、rs1439010)19种基因多态性与阿司匹林抵抗无相关性。4.90天m Rs评分与COX-1(rs1330344)、GPⅡb/Ⅲa(rs5918)、GPⅠa/Ⅱa(rs1126643、rs1062535)、GPⅥ(rs1613662、rs1671153、rs12610286)、GPⅠb(rs6065)、TXA2(rs1131882、rs2238634、rs4523、rs4806942)、P2Y12(rs10935838、rs2046934、rs5853517、rs6809699)、P2Y1(rs1371097、rs12497578、rs1439010)19种基因多态性基因型之间无明显相关性。5.AR组患者与AS组患者在缺血性卒中6个月随访期卒中复发无显著差异。