目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种缓慢进展的不可逆性神经退行性疾病,其主要的病理学特征为大脑细胞外间隙β-淀粉样蛋白（Amyloid-β,Aβ）蓄积沉淀形成的老年斑（Senile plaque,SP）和异常磷酸化的tau蛋白形成的神经原纤维缠结（Neurofibrillary tangles,NFTs）。淀粉样蛋白级联假说认为,脑内淀粉样蛋白斑块形成是导致AD发生的起始事件,Aβ的病理学改变通过其神经毒性作用将进一步诱发tau蛋白异常磷酸化、神经变性及神经元损伤,最终导致进展性的记忆力下降、认知功能损害、人格改变及精神行为异常。Aβ的定量检测已被应用于AD诊断和临床试验中,并且在AD临床前阶段便可观察到CSF Aβ₄₂水平降低或淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）成像（Amyloid-PET）的配体增加来检测出异常Aβ。因此,探究CSF Aβ₄₂含量随时间的变化对于鉴定具有发病高风险群体以及在早期监测疾病发展轨迹具有更强的预测价值。我们假设遗传因素会调节临床前阶段CSF Aβ₄₂的变化速率,使用CSF Aβ₄₂纵向变化速率作为内表型进行了全基因组关联研究（Genome-wide association study,GWAS）,以期发现非痴呆老年人群中与CSF Aβ₄₂变化率相关的遗传调节因子。方法:经过严格的质量控制后,此项研究共从阿尔茨海默病神经影像学计划（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative database,ADNI）数据库中纳入321名非西班牙裔高加索人,其中包括126名认知正常的老年人（Cognitively normal,CN）、195名轻度认知障碍（Mild cognitive impairment,MCI）的患者。我们在叠加遗传模型基础上对脑脊液Aβ₄₂含量下降速率与基因多态性之间的关联性进行了分析,并设定了严格的质量控制标准如下:单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms,SNP）和受试者的最低应答率>95%,最小等位基因频率（Minimum minor allele frequencies,MAF）>0.10,Hardy-Weinberg平衡测定P>0.001。我们将有意义的阈值设定为P<1×10^-5,达到全基因组显著水平的阈值定为P<1×10^-8,此研究共包括1040042个基因型变异。利用线性混合模型进一步研究达到GWAS水平的位点与AD其他相关表型纵向变化的相关性。我们使用PLINK（1.07版本）软件进行GWAS分析,R软件（3.4.4版本）中的qq man包用于生成GWAS相关结果的可视化图形,Locus Zoom工具获得位点区域关联图。结果:通过分析,我们最终确定了定位于CBFA2T3基因上rs13333659位点和CSF Aβ₄₂下降速率之间的相关性达到了全基因组关联水平(P=2.24×10^-9),其最小等位基因T（rs13333659-T）使脑脊液Aβ₄₂含量随时间下降更快。通过对rs13333659与AD其他相关表型的纵向数据分析表明rs13333659-T携带者与认知水平下降速率（P=0.029,β=0.09）及海马脑区萎缩率（P=0.029,β=-0.160）也有显著相关性,特别是在基线已出现Aβ病理改变的研究对象中,这些相关性的统计学意义更加显著。该GWAS研究中还证实了5个候选位点与CSF Aβ₄₂纵向变化存在有意义的关联性(P<1×10^-5),包括CBFA2T3（rs57706252）,TRPM6（rs35878400）,RBFOX3（rs113685315）,PDZRN3（rs55732227）和8q21.1上的基因间位点（rs6987191）。结论:这些发现表明CBFA2T3基因的rs13333659位点是一个与临床前阶段脑脊液Aβ₄₂下降速度相关的遗传调节因子,此外还需要在更大的样本库和不同人群中进一步验证这种新的遗传关联性。该研究结果有助于今后开展更深入的研究来探讨CSF Aβ₄₂下降速率在阿尔茨海默病中临床前阶段的遗传机制,进而寻找更精准的靶点实现早期诊断与治疗。