【摘 要】
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癌症已成为全球各个国家的主要致死病因和延长寿命的重要障碍[1]。然而中国人口较多同时老龄人口比例逐步上升[2],未来中国的癌症负担会进一步加重。肝癌是一种致命的恶性肿瘤[3],早诊困难,被称为癌症之王。因为肝癌发生发展的具体机制不够清楚,以及缺乏有效的生物标志物,导致肝癌的防治进展缓慢,肝癌致死率久高不下。在探究非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引发肝癌发生发展的机制工作中前人发现Hep G2中Nrf
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癌症已成为全球各个国家的主要致死病因和延长寿命的重要障碍[1]。然而中国人口较多同时老龄人口比例逐步上升[2],未来中国的癌症负担会进一步加重。肝癌是一种致命的恶性肿瘤[3],早诊困难,被称为癌症之王。因为肝癌发生发展的具体机制不够清楚,以及缺乏有效的生物标志物,导致肝癌的防治进展缓慢,肝癌致死率久高不下。在探究非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引发肝癌发生发展的机制工作中前人发现Hep G2中Nrf1α（NFE2L1）的敲除促进了裸鼠荷瘤生长,而同家族的Nrf2（NFE2L2）的敲除却显著抑制荷瘤的生长[4],弄清楚这一差异的原因可能有助于我们对肝癌的认识。TCGA收录了各种人类癌症的多种数据,是癌症研究中的一个重要数据库。因此本文将应用TCGA中肝癌的数据挖掘有用信息探究Nrf1α敲除和Nrf2敲除差异结果的原因,同时挖掘肝癌潜在的生物标志物,这可能有助于肝癌的防治。我们以癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas Program,TCGA）中肝癌（LIHC）转录组数据为切入点探究肝癌变组织与正常肝组织在基因表达方面的差别,挖掘肝癌潜在的生物标志物并建立肝癌的预后模型。然后结合TCGA数据探究Hep G2中Nrf1α的敲除或Nrf2的敲除所引起的差异基因的不同[4]。用预后模型预测Hep G2中Nrf1α的敲除与Nrf2的敲除的风险变化,接着探究了Nrf1/Nrf2与肝癌潜在的生物标志物STC2间的关系。最后应用CRISPR/Cas9技术[5]和慢病毒技术建立STC2敲除或稳定过表达的Hep G2细胞系,通过细胞实验,动物实验以及RNA-Seq技术深入全面的探究了STC2在肝癌细胞中的功能。研究得到以下结果:（1）肝脏癌变后细胞分裂能力更强,染色体畸变风险更高;同时使正常肝的功能紊乱;最终导致肝癌的恶性增殖和异质性。Hep G2中Nrf1α的敲除引起的差异基因比Nrf2的敲除引起的差异基因更符合正常肝癌变的趋势。基于TCGA-LIHC建立的COX模型预测出Hep G2中Nrf1α敲除的风险值显著高于Nrf2敲除的。STC2是肝癌的一个生物标志物,他在肝癌组织中表达上调,能降低病人的总体生存率。Hep G2中Nrf1α的敲除导致荷瘤过快生长可能是STC2的高表达引起的。（2）Nrf1α敲除的Hep G2中STC2的升高主要由Nrf2引起,然而在Nrf2蛋白上与KEAP1结合位点敲除导致Nrf2激活的Hep G2细胞(ca Nrf2（35）N)[4]中STC2的升高由Nrf2和HIF1A共同引起,Nrf2能以一种独立于HIF1A的方式间接促进STC2表达。STC2可能通过负调控KEAP1促进Nrf2的功能,也能以独立于KEAP1的方式正调控Nrf2。（3）Hep G2细胞中STC2促进了肝癌细胞克隆形成能力和裸鼠荷瘤的生长;敲除或稳定过表达STC2都能轻微地增强迁移能力。（4）转录组分析发现敲除或者过表达STC2后差异基因在各种膜成分,细胞外基质,蛋白结合,各种酶的活性,血管生成,MAPK通路,癌症相关通路和代谢通路等富集。（5）STC2分子质量最小的蛋白不是由第一个AUG起始密码子起始翻译的;该小蛋白的翻译起始位点可能介于对应CDS区的第268号碱基之前。
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