异基因造血干细胞移植治疗儿童急性髓系细胞白血病复发的危险因素分析及干预效果观察

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目的:分析儿童急性髓系细胞白血病(Acute myeloid leukemia,AML)接受异基因造血干细胞移植(Allogeneic-hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)后复发患者的临床特征及干预的效果,为建立移植后复发的预警机制和治疗策略奠定基础。方法:收集2018年1月至2021年6月于苏州大学附属儿童医院行异基因造血干细胞移植后AML患者的临床资料,经过排除标准筛选之后,有效病例共138例,末次随访时间为2021年12月31日。分析性别、年龄、疾病分型、移植前疾病状态、初诊化疗方案、供者干细胞来源、供受者血型相合程度、HLA配型相合位点数、回输的CD34+及单个核细胞数、围植入综合征、急性移植物抗宿主病(Acute graft versus host disease,aGVHD)、慢性移植物抗宿主病(Chronic graft versus host disease,cGVHD)、移植后巨细胞病毒(Cytomegalovirus,CMV)和EB病毒(Epstein-barr virus)感染、出血性膀胱炎、中性粒细胞植入时间、血小板植入时间等因素对allo-HSCT后复发的影响。并对复发后去甲基化药物和干扰素干预的治疗效果进行初步分析。结果:138例确诊AML并接受allo-HSCT治疗的患者中男性88例、女性50例,中位月龄90(9~203)月。AML分型中M2、M4、M5、M7分别为47例(34.1%),24例(17.4%),52例(37.7%),9例(6.5%),其他未分类的有6例(4.3%)。移植前状态:移植前微小残留病变(Minimal residual disease,MRD)阳性25例(18.1%),第一次疗程完全缓解(Complete remission,CR1)人数103例(74.6%),第二次疗程完全缓解人数22例(15.9%),部分缓解和未缓解人数13例(No-CR)(9.5%),初诊白细胞计数≧100×109/L有30例(21.7%)。干细胞来源:无关供者21例(15.2%),同胞全相合供者10例(7.2%),半相合供者79例(57.3%),脐带血供者28例(20.3%)。供受者血型相合程度:相合69例(50.0%),主要不合27例(19.6%),次要不合31例(22.5%),主次要不合11例(7.9%)。HLA配型位点相合数方面0-1个位点不合有46例(33.3%),2—3个位点不合有35例(25.4%),>3个位点不合有57例(41.3%)。初诊疗程数≧4个的患者有577例(55.8%)。干细胞回输情况:非脐血移植组中回输CD34+细胞中位数为5.8(1.1-13.2)×106/kg,单个核细胞中位数为8.6(2.5-18.9)×108/kg;脐血移植组中回输CD34+细胞中位数为2.5(0.5-9.9)×105/kg,单个核细胞中位数为6.8(1.9-11.1)×107/kg。所有患者粒系及巨核系均植入,中性粒细胞植入中位时间为12(8~45)天,血小板植入中位时间为16(6~59)天。57.2%(79/138)患者发生围植入综合征。67.3%(93/138)的患者发生aGVHD,其中Ⅰ-Ⅱ度51例,Ⅲ-Ⅳ度12例,中位发生时间为移植后29(11~86)天。49.2%(68/138)的患者发生cGVHD,其中13.2%(9/68)为广泛型,86.8%(59/68)为局限型。35.5%(49/138)的患者并发 EB 病毒感染,52.2%(72/138)的患者并发CMV感染。31.9%(44/138)的患者发生出血性膀胱炎。至随访结束,中位随访时间20.1(3.8~48.1)月,中位生存时间为15.5(4.0~43.7)月。共有34名患者复发,累计复发率24.6%(34/138),中位复发时间为移植后5.0(1.1~16.7)月,其中骨髓形态学复发13名(包括一名髓外复发),分子生物学复发21名。复发患者中死亡人数10(10/34,29.4%)人。单因素分析显示:疾病分型为M7(P<0.001)、移植前MRD为阳性(P<0.001)、第一次诱导缓解治疗未完全缓解(P<0.001)、移植后未发生aGVHD(P=0.032)、移植后未发生CMV感染(P=0.014)是影响儿童AML移植后复发的危险因素。多因素分析显示:疾病分型为 M7(HR:5.966,95%CI:2.170~16.404,P=0.001)、移植前 MRD 为阳性(HR:3.771,95%CI:1.751~8.119,P=0.001)、移植后未发生 CMV 感染(HR:0.326,95%CI:0.147~0.723,P=0.006)是影响复发的独立危险因素。细胞免疫重建情况:移植后1、3个月非复发患者组和复发患者组为各淋巴细胞亚群比例均无明显差异(P>0.05)。移植后6个月两组患者CD3+T细胞比例分别为(66.6±14.1)%、(61.6±12.4)%(P=0.002);CD3+CD4+细胞比例分别为(21.2±11.6)%、(14.4-±9.8)%(P<0.001);CD4+/CD8+比值分别为 0.6±0.5、0.4±0.2(P=0.003);移植后 9个月两组患者CD3+T细胞比例分别为(67.4±13.1)%、(61.4±8.5)%(P<0.001);CD3+CD4+细胞比例分别为(20.2±12.8)%、(17.2±6.4)%(P<0.001);CD4+/CD8+比值分别为0.5±0.5、0.4±0.2(P=0.001);移植后12个月两组患者CD3+T细胞比例分别为(71.3±11.5)%、(63.1±7.8)%(P<0.001);CD3+CD4+细胞比例分别为(27.1±13.6)%、(20.1±8.9)%(P<0.001);CD4+/CD8+比值分别为 0.7±0.5、0.5±0.4(P<0.001)。所有的患者3年的总体生存率为85.9%,无白血病生存率为87.5%,累计复发率为25.9%。非复发患者和复发患者的3年OS为94.9%和56.7%(P<0.001)。M7患者的1年和2年OS率为41.7%和27.8%,明显低于非M7的患者的96.0%和93.5%(P<0.001)。13例骨髓形态学复发患者均采用挽救性强化疗方案,4例患者诱导缓解后序贯二次移植,21例分子生物学复发患者使用干扰素皮下注射、去甲基化药物、供体淋巴细胞输注治疗后,最终的结局为:13例骨髓形态学复发患者组中有8例患者死亡(8/13,61.5%),5例患者生存至今(其中4例患者无病生存至今,1例患者带病生存);分子生物学复发组患者中有2例患者转为骨髓形态学复发(2/21,9.5%),并且最终死亡,余19例患者生存至今。结论:1.疾病分型为M7、移植前MRD阳性、移植后未发生CMV血症是移植后复发的独立危险因素。2.细胞免疫重建延迟可能是移植后复发的因素之一。3.移植后骨髓形态学复发生存预后极差,分子生物学复发且早期干预可有效降低复发后患者的死亡率。
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