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目的:通过观察大鼠病理形态改变,测量肺组织W/D,检测肺组中织转化生长因子-β1(TGF-β1)和羟脯氨酸(HYP)的表达,超氧化物歧化酶(SOD)的活性及丙二醛(MDA)的含量,研究环孢素A联合地塞米松对实验性百草枯(PQ)中毒所致大鼠肺间质纤维化(PIF)的治疗作用及其机制。
方法:将80只SD大鼠随机分为:模型组(Mod组),地塞米松治疗组(Dex组),小剂量环孢素A联合地塞米松治疗组(Cyc-L组)和大剂量环孢素A联合地塞米松治疗组(Cyc-H组);三个治疗组根据给药疗程不同分为3d、7d和14d三个亚组,每组8只。采用腹腔注射20%百草枯溶液(18mg/kg)制备急性PQ中毒PIF模型。染毒后2h, Dex组经腹腔注射地塞米松(5mg/kg); Cyc-L组经腹腔注射环孢素A(5mg/kg)+地塞米松(5mg/kg);Cyc-H组经腹腔注射环孢素A(20mg/kg)+地塞米松(5mg/kg),每24h重复一次,根据疗程分别注射3次、7次和14次;Mod组经腹腔注射等容积生理盐水。实验过程中观察大鼠一般状态,22d后处死大鼠取肺组织,行HE染色和Masson染色观察肺组织病理变化,测量肺组织W/D,检测肺组织中MDA含量、SOD活性,检测HYP和TGF-β1表达情况。
结果:1.HE染色和Masson染色显示模型组第22d出现明显的PIF; Dex组、Cyc-L组及Cyc-H组PIF较Mod组减轻;Cyc-H组PIF减轻更为明显,优于Dex组和Cyc-L组;7d和14d疗程组PIF的改善好于3d疗程组。
2.与Mod组相比, Dex组、Cyc-L组和Cyc-H组肺组织HYP的表达显著降低,差异有统计学意义(P<0.05);Cyc-H组肺组织HYP的表达又较Cyc-L组和Dex组显著降低,差异有统计学意义(P<0.05);7d和14d疗程组肺组织HYP的表达较3d疗程组显著降低,差异有统计学意义(P<0.01)。
3.与Mod组相比,Dex组、Cyc-L组和Cyc-H组肺组织W/D均降低,差异均有统计学意义(P<0.05), Cyc-H组下降幅度最大,显著低于Dex组和Cyc-L组(P<o.05),差异有统计学意义;7d疗程组大鼠肺组织W/D又较3d和14d疗程组明显下降,差异有统计学意义(P<0.05)。
4.与Mod组相比,Dex组、Cyc-L组和Cyc-H组肺组织SOD活性显著升高,差异有统计学意义(P<0.01); Cyc-H组肺组织SOD活性又较Dex组和Cyc-L组显著升高,7d疗程组又较3d和14d疗程组有所增高,差异均有统计学意义(P<0.05)。
5.与Mod组相比,Dex组、Cyc-L组和Cyc-H组肺组织中MDA含量显著降低,差异有统计学意义(P<0.05);Cyc-H组肺组织MDA含量明显低于Dex组和Cyc-L组,差异有统计学意义(P<0.01);7d疗程组肺组织中MDA的含量又较3d和14d疗程组明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。
6.与Mod组相比,Dex组、Cyc-L组和Cyc-H组肺组织TGF-β1的表达显著降低,差异有统计学意义(P<0.05);Cyc-H组肺组织TGF-β1的表达又较Cyc-L组和Dex组显著降低,差异有统计学意义(P<0.05);7d和14d疗程组肺组织TGF-β1的表达较3d疗程组显著降低,差异有统计学意义(P<0.01)
结论:1.地塞米松或环孢素A联合地塞米松均可减轻百草枯中毒引起的大鼠PIF,大剂量环孢素A联合地塞米松疗效优于小剂量环孢素A联合地塞米松和单纯地塞米松的疗效,7d疗程的治疗效果要好于3d和14d疗程。
2.地塞米松或环孢素A联合地塞米松治疗减轻PIF的可能机制:①增加肺组织清除氧自由基能力、降低脂质过氧化水平;②抑制TGF-β1的表达。