癌症是继心脑血管疾病后严重威胁人类生命健康的第二大杀手。而胃癌在所有癌症中发病率位列第五,死亡率高居第三。在我国,每年因胃癌引发的死亡数占全球同期胃癌总死亡病例的40%以上。可见,胃癌已严重威胁全球公民,尤其是我国公民的生命健康。然而目前临床常用的胃癌药物治疗手段因其不良反应严重,治疗有效率低及已产生耐药性等因素,迫切需要研发出治疗有效率高、毒性低、适用范围广的新型抗胃癌药物。邻氨基苯甲酰胺片段是药物研发领域中一种重要的结构单元和活性药效骨架,其具有双官能团结构,包含一个亲水性的氨基和一个有疏水作用的酰胺基团,因此,通过改变这两个位点的取代基可以调节活性分子的亲水、疏水平衡,从而改善活性。基于这一特性,我们将邻氨基苯甲酰结构引入能够治疗多种实体瘤及恶性血液瘤的药物伏立诺他（SAHA）和恩替诺特（MS-275）骨架中,即用邻氨基苯甲酰胺结构分别取代其中的异羟肟酸和邻苯二胺结构,以期寻找到高效低毒的新型抗胃癌活性分子。本研究的第一部分工作为了得到高效低毒的抗胃癌化合物,对SAHA和MS-275骨架进行修饰改造,设计合成了41个邻氨基苯甲酰胺化合物。而后在五株人胃癌细胞（MGC-803,AGS,HGC-27,SGC-7901和BGC-823）以及两株人正常组织细胞（WI-38和GES-1）上进行了系统、完整的构效关系研究,经过化合物的设计-合成-胃癌细胞增殖抑制筛选-再设计-再合成-再筛选后,获得活性较好的化合物F8(胃癌HGC-27细胞:IC50=0.28μM)和T9(胃癌HGC-27细胞:IC50=1.84μM),其活性强于阳性药MS-275和SAHA及临床常用胃癌治疗药物氟尿嘧啶。而后,体内药效学实验证实化合物F8和T9能够显著抑制人胃癌HGC-27和MGC-803细胞增殖、迁移、侵袭,并具有诱导凋亡以及S期、G2/M期阻滞的活性。在此基础上的急性毒性实验及初步的药代动力学实验表明,化合物F8药代动力学性能较好、毒性较低,其口服LD50大于1000 mg/kg。胃癌HGC-27细胞的裸鼠皮下移植瘤实验显示:化合物F8口服有效,其高（抑瘤率68.9%）、低（抑瘤率52.4%）剂量体内活性均强于阳性药卡培他滨（抑瘤率29.9%）,且毒性低于卡培他滨,更加安全有效。本研究的第二部分内容进一步探索了所得到的邻氨基苯甲酰胺类化合物的作用机制。首先,对细胞周期、凋亡通路相关蛋白,进行细胞水平的Western Blot实验以及对裸鼠皮下移植瘤的免疫组化分析,结果显示化合物F8能够上调促凋亡蛋白（Bax,Cytochrome c,Cleaved Caspase-3,Cleaved Caspase-9,cleaved-PARP）,下调抗凋亡蛋白（Bcl-2）从而诱导细胞凋亡,并能上调p27,p21,抑制CDK1/2,Cyclin A/B1从而阻滞细胞周期在S和G2/M期。其次,基于质谱的差异蛋白分析显示F8能够调控DNA复制过程。而后,基于化学蛋白质组学的靶标钓取结果显示:分子探针的可能结合靶标蛋白为CDK16。分子对接实验显示化合物F8能够通过氢键、π-π堆积与CDK16结合。综上所述,为了得到高效、低毒的抗胃癌活性分子,我们基于SAHA和MS-275结构,设计、合成了41个邻氨基苯甲酰胺类化合物,并在体内、体外对其抗胃癌活性、毒性、药代动力学性质、作用机制进行研究。最优化合物F8在体内体外均显示出抗胃癌潜能,并且具有良好的药代动力学性质和较低的毒性。