【摘 要】
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溃疡性结肠炎是一种慢性肠道炎症性疾病,临床表现主要为腹痛、腹泻、黏液脓血便等。溃疡性结肠炎的发病机制至今尚未被完全阐述清楚,目前普遍认为遗传因素、感染因素、环境因素、免疫因素与溃疡性结肠炎的发病密切相关,其中免疫因素一直是研究的热点。巨噬细胞是一种重要的固有免疫细胞,可通过位于细胞表面的PRRs,识别PAMPs以及DAMPs信号,进而引发一系列免疫反应。大量研究证实巨噬细胞在溃疡性结肠炎的发展过程
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溃疡性结肠炎是一种慢性肠道炎症性疾病,临床表现主要为腹痛、腹泻、黏液脓血便等。溃疡性结肠炎的发病机制至今尚未被完全阐述清楚,目前普遍认为遗传因素、感染因素、环境因素、免疫因素与溃疡性结肠炎的发病密切相关,其中免疫因素一直是研究的热点。巨噬细胞是一种重要的固有免疫细胞,可通过位于细胞表面的PRRs,识别PAMPs以及DAMPs信号,进而引发一系列免疫反应。大量研究证实巨噬细胞在溃疡性结肠炎的发展过程中起着关键的作用。巨噬细胞可通过分泌促炎性细胞因子如IL-6、TNF-α参与溃疡性结肠炎的发病。在溃疡性结肠炎的发生过程中,能够检测到巨噬细胞的活化和功能发生异常。G蛋白信号系统是哺乳动物细胞中重要的信号转导系统,G蛋白可传导大量与G蛋白偶联受体结合的激素、神经递质、趋化因子和感觉刺激物等胞外信号,并将胞外信号转化为细胞应答,调节多种生物学功能。G蛋白是一种异源三聚体,由α、β和γ三个亚基组成。G蛋白的α亚基能够诱导不同的下游信号,根据α亚基下游信号的不同,可以将G蛋白分为Gs、Gi、Gq/11和G12/13。Gq是Gq/11亚家族的主要成员之一,其α亚基是Gαq,由Gnaq基因编码。有研究表明Gαq在神经系统、内分泌系统和心血管系统中均发挥着重要作用。近年来Gαq在免疫系统中的作用不断引起关注,前期研究发现,Gαq基因敲除(Gnaq-/-)小鼠T细胞在体内和体外均表现出了明显的存活优势。最新研究表明,Gαq缺失时会增强Th1和Th17细胞的分化。以上结果表明,Gαq在调控T细胞免疫功能中起着至关重要的作用。由于Gαq具有重要的免疫调控功能,并且巨噬细胞分泌的促炎性细胞因子在溃疡性结肠炎发病中发挥着重要作用,Gαq可能通过调控巨噬细胞炎症反应参与溃疡性结肠炎的发病。所以本论文研究Gαq对巨噬细胞炎症反应的调控及其在溃疡性结肠炎发病中的作用。本论文中使用DSS诱导WT小鼠和Gnaq+/-小鼠发生溃疡性结肠炎,比较两种基因型小鼠的发病情况,并通过病理切片对结肠损伤程度进行评分;利用ELISA技术检测结肠组织匀浆液中促炎性细胞因子IL-6、TNF-α的分泌;培养WT和Gnaq-/-小鼠骨髓来源巨噬细胞,用LPS进行刺激后,利用ELISA技术检测细胞培养上清中促炎性细胞因子IL-6、TNF-α的分泌。结果表明,与WT小鼠相比,Gnaq+/-小鼠更易发生DSS诱导的溃疡性结肠炎,病理切片显示Gnaq+/-小鼠的组织学评分显著升高,且结肠组织匀浆液中IL-6、TNF-α的分泌显著升高;经LPS刺激后,Gnaq-/-小鼠骨髓来源巨噬细胞IL-6、TNF-α的分泌显著增高。以上结果表明Gαq调控巨噬细胞炎症反应,并且参与溃疡性结肠炎的发病。本论文从免疫学的角度探讨了Gαq在溃疡性结肠炎发病中的作用,证实了Gαq在巨噬细胞炎症反应及溃疡性结肠炎发病中的重要作用。
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