家族性肥大型心肌病是一种由于基因突变引发的1猝死率很高的心脏疾病,采用系统生物学的观点和方法对其进行研究,探讨其机理是十分重要的。系统生物学兴起于上世纪90年代末,作为生命科学的一个重要新兴学科分支,系统生物学承担了生命科学承前启后的重要任务。承前是指:由传统的分子生物学向系统生物学的进化;启后是指:在研究系统生物学的基础上,利用系统科学原理改造生物体,直到创造生物体。可以预见,在21世纪的生物学发展中,系统生物学必将起到重要的推动作用。在研究中,我们选用家族性肥大型心肌病作为我们的算例。该疾病是由于基因变异引起的细胞内能量及离子平衡方面的障碍,其中以肌球蛋白重链β-403突变位点最为常见。在阅读大量系统生物学文献,以及调研与算例相关的权威生物学文献的基础上,将家族性肥大型心肌病的病理机制简化为心肌细胞能量代谢部分及心肌细胞电生理部分,并总结出了以下解决方案:以模拟为核心,模拟的数据基础来源于整合进来的生物功能信息,模拟的结果用可视化的方式输出。主要研究成果如下:1)建立了基于流平衡分析为基础的代谢网络模拟与分析平台。代谢网络的建模与仿真是目前系统生物学研究的热点问题。以生化系统理论和代谢控制分析为代表的一类方法基于代谢网络的化学反应动力学常数,而以流平衡分析为代表的另一类方法基于代谢网络的化学计量矩阵并可以将化学反应动力学信息整合进模型。本文在模拟心肌细胞能量代谢网络时采用的是流平衡分析方法。在本文第二章中详细论述了代谢网络仿真的几种常用方法,特别是流平衡分析方法的原理及运用,以及其它基于化学计量矩阵信息的代谢网络与分析方法。同时,在本章我们较为详细的论述了基于流平衡方法对心肌能量代谢网络仿真的过程和心得。2)利用动态流平衡分析方法建立了心肌细胞能量代谢网络动力学模型,并基于代谢最小调整假设改进了动态流平衡对扰动系统的模拟结果。为了能描述代谢网络的动态特性及非线性本质,我们引入了动态流平衡分析。动态流平衡分析方法基于最优控制理论,是对流平衡分析方法的重要进步。第三章论述了动态流平衡分析方法的原理和具体的数值解法,并且介绍了建立心肌细胞能量代谢网络数学模型的建模思路。运用动态流平衡分析方法,我们得到了一些有生物学意义的模拟结果。由于动态流平衡方法在对扰动代谢网络进行仿真是存在理论上的不足,所以我们基于最小代谢调整分析理论,对动态流平衡方法进行了改进,其模拟结果优于未改进的动态流平衡方法的模拟结果。而且,针对生物学上对心肌细胞为什么在轻度和中度缺血时仍然选择脂肪酸为主要能量物质这一未有解释的问题,给出了一种可能的解释。3)构建了基于非线性微分方程为基础的了心肌细胞电生理仿真平台。在建立心肌细胞能量代谢网络模型的基础上,我们实现了心肌细胞电生理模型。该模型以116个常微分方程和487个参数来描述心肌细胞内离子浓度的时空分布,并且将离子浓度的分布与心肌细胞内能量状态结合起来。