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研究背景与目的：结直肠癌是世界范围内一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤。随着经济的发展和人民生活水平的提高,我国从结直肠癌低发国一跃成为结直肠癌发病速度上升最快的国家之一。生活方式及饮食模式西化所致的肥胖、胰岛素抵抗等代谢综合征表型是结直肠癌的危险因素,也是我国结直肠癌发病率迅速攀升的一个主要原因。近期研究表明,与代谢综合征相关的多种脂肪因子生物学功能紊乱可能是肥胖、胰岛素抵抗致肿瘤发生的机制。脂联素和瘦素作为重要的脂肪因子,被认为参与了能量平衡、细胞生长调节、炎症反应及免疫反应等多种生物学过程,与肥胖、胰岛素抵抗的发生密切相关,同时也被认为与多种肿瘤的发生潜在相关。由于基因表达主要受遗传因素的影响,故本研究旨在系统性地探讨脂联素和瘦素基因家族多态性对结直肠癌发生、发展的影响,并研究上述基因-基因、基因-环境交互作用在结直肠癌发生、发展中的作用,为结直肠的病因学研究提供更多的线索,为结直肠癌高危人群的筛检及病人的早期发现提供依据。方法：采用两阶段病例-对照研究,系统性地分析脂联素及瘦素基因家族多态性在结直肠癌发生及发展过程中的影响：第一阶段武汉地区病例-对照研究人群中采用Sequenome MassARRAY分型方法对脂联素及瘦素基因家族的标签SNPs及重要功能SNPs进行分型,探讨单个SNP与结直肠癌发生、发展的关联,同时应用Logistic回归、多因子降维法(Multifactor Dimensionality Reduction, MDR)及分类回归树法(Classification and Regression Tree, CART)探讨基因-基因及基因-环境交互作用对结直肠癌发生发展的影响；第二阶段的北京地区病例-对照中采用Taqman OpenArray分型方法对第一阶段的阳性位点予以分型,并利用Logistic回归验证单个位点、基因-基因及基因-环境交互作用。研究结果：在环境因素分析中,无论是第一阶段的武汉地区病例-对照研究还是第二阶段的北京地区病例-对照研究,吸烟均是结直肠癌发生的危险因素,其OR值分别为2.10(95%CI=1.57-2.81)及1.87(95%CI=1.24-2.81)；两阶段合并分析显示,吸烟者结直肠癌的发病风险为非吸烟者的2.00倍(95%CI=1.59-2.53)。肿瘤家族史亦是结直肠癌发生的危险因素,两个阶段性病例-对照研究中,具有肿瘤家族史者结直肠癌的发病风险分别为不具肿瘤家族史者的1.51倍(95%CI=1.07-2.12)和2.90倍(95%CI=1.60-5.25)；两阶段合并分析,具有肿瘤家族史者结直肠癌的发病风险为不具肿瘤家族史者的1.81倍(95%CI=1.36-2.42)。环境因素与结直肠癌的进展未见明显关联。脂联素基因家族多态性与结直肠癌发生、发展的关联性研究：在第一阶段武汉地区病例-对照中,我们对该家族的27个关键SNPs进行了分型及统计分析,其中,ADIPOQ rs1063538及ADIPOR2 rs2108642与结直肠癌易感性相关；第二阶段成功的验证了ADIPOQ rs1063538与结直肠癌发生的关联性。在两阶段合并分析中,ADIPOQ rs1063538及ADIPOR2 rs2108642均能显著影响结直肠癌的风险,相对于ADIPOQ rs1063538 TT基因型,CC基因型结直肠癌的发病风险为1.94倍(95%CI=1.48-2.54),显性模型和隐性模型的结直肠癌风险分别为1.41倍(95%CI=1.13-1.76)和1.79倍(95%CI=1.43-2.25)。相对于ADIPOR2 rs2108642TT基因型,GT或GG基因型结直肠癌风险分别为0.65(95%CI=0.52-0.81)和0.60(95%CI=0.44-0.83),显性模型的结直肠癌风险为0.64(95%CI=0.52-0.78)。两因素交互作用显示,ADIPOQ rs1063538与ADIPOR2 rs2108642之间存在显著的基因-基因交互作用,且两位点分别与吸烟及肿瘤家族史存在显著的基因-环境交互作用。第一阶段武汉地区病例-对照研究的MDR分析显示ADIPOQ rs1063538、ADIPOR2 rs2108642、BMI分类及吸烟状态构成的四因子模型为最佳模型；CART模型的主要分支有ADIPOR2 rs2108642、吸烟状态、ADIPOQ rs1063538、ADIPOR1 rs1539355、ADIPOR1 rs12045862及ADIPOR2 rs1044471。Logistic回归、MDR和CART分析结果均说明ADIPOQ rs1063538、ADIPOR2rs2108642及吸烟状态之间存在显著的交互作用。脂联素基因家族多态性与结直肠癌进展之间未见明显关联。瘦素基因家族多态性与结直肠癌发生、发展的关联性研究：第一阶段武汉地区病例-对照中,我们对该家族的25个关键SNPs进行了分型及统计分析,经FDR多重校正后,未发现与结直肠癌易感性显著相关的位点,但LEPR rs12037879及LEPR rs6690625两位点的相乘交互模型具有统计学意义,且LEPR rs12037879与吸烟状态存在显著的基因-环境交互作用。上述交互作用在第二阶段的北京地区病例-对照中得到了验证。两阶段合并分析显示,LEPR rs12037879 AA及LEPRrs6690625 GG基因型携带者较rs12037879 GG及rs6690625 TT基因型携带者,结直肠癌发病风险显著增加(OR=2.26；95%CI=1.31-3.91)；携带LEPR rs12037879GA或AA基因型吸烟者结直肠癌风险分别为GG基因型非吸烟者的1.96倍(95%CI=1.33-2.90)和2.95倍(95% CI=1.14-7.60)；携带LEPR rs12037879 A等位基因吸烟者结直肠癌风险为携带GG基因型非吸烟者的1.67倍(95%CI=1.39-2.01)。第一阶段武汉地区病例-对照研究的MDR分析显示吸烟状态、BMI分类、LEPR rs1171556和LEPR rs1137100构成的四因子模型为最佳模型；CART模型的主要分支有吸烟情况、饮酒情况、LEPR rs9436740、LEPR rs12037879、LEPR rs13306519、肿瘤家族史、BMI分类、LEPR rs6657612及LEPRrs6690625。瘦素基因家族多态性与结直肠癌进展之间未见明显关联。研究结论：吸烟及肿瘤家族史是结直肠癌发生的主要环境危险因素；脂联基因家族ADIPOQ rs1063538、ADIPOR2 rs2108642多态性与结直肠癌易感性显著相关,且该相关性受到吸烟及肿瘤家族史的调节；瘦素基因家族LEPR rs12037879与LEPR rs6690625及吸烟间的交互作用亦能影响结直肠癌易感性；脂联素及瘦素基因家族多态性与结直肠癌进展未见明显关联。