【摘 要】
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目的:探讨短期与长期运动干预对肥胖胰岛素抵抗模型小鼠胰岛素敏感性的影响及作用靶器官,阐明运动产生乳酸通过促进PPARγ蛋白乳酸化进而调控下游骨骼肌胰岛素信号通路蛋白及脂肪组织产热基因表达从而改善肥胖胰岛素抵抗的分子作用机制。方法:1.检索Pub Med、中国知网和万方数据库,搜集有关运动和能量代谢在肥胖病人中的相关研究,检索时间为建库至2021年5月17日。采用Rev Man 5.4软件对纳入研究
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目的:探讨短期与长期运动干预对肥胖胰岛素抵抗模型小鼠胰岛素敏感性的影响及作用靶器官,阐明运动产生乳酸通过促进PPARγ蛋白乳酸化进而调控下游骨骼肌胰岛素信号通路蛋白及脂肪组织产热基因表达从而改善肥胖胰岛素抵抗的分子作用机制。方法:1.检索Pub Med、中国知网和万方数据库,搜集有关运动和能量代谢在肥胖病人中的相关研究,检索时间为建库至2021年5月17日。采用Rev Man 5.4软件对纳入研究进行Meta分析;2.构建C57BL/6J小鼠肥胖胰岛素抵抗模型,并给予8周短期运动干预,检测小鼠体重、体脂率、各脂肪组织脂体比、皮下腹股沟白色脂肪组织形态、血脂水平、葡萄糖耐量、胰岛素耐量及骨骼肌胰岛素信号通路蛋白IRS-1与AKT表达水平;3.给予肥胖胰岛素抵抗模型小鼠12周长期运动干预,检测小鼠体重、体脂率、各脂肪组织脂体比、皮下腹股沟白色脂肪组织形态、脂肪组织产热基因UCP-1和Prdm16表达水平、血脂水平及葡萄糖耐量;4.给予肥胖胰岛素抵抗模型小鼠外源乳酸干预,检测小鼠体重、体脂率、各脂肪组织脂体比、皮下腹股沟白色脂肪组织形态、脂肪组织产热基因UCP-1、Prdm16和Cidea的表达水平、血脂水平及葡萄糖耐量;5.分子对接分析乳酸与PPARγ蛋白结合位点,采用免疫共沉淀法检测运动干预与乳酸干预组小鼠脂肪组织PPARγ蛋白乳酸化水平。结果:1.通过Meta分析对运动与能量消耗之间的关系进行探索,结果显示,运动不仅可以促进肥胖人群能量代谢,还提高其静息时的能量代谢率,促进能量消耗,改善肥胖状态;2.短期运动干预对肥胖胰岛素抵抗模型小鼠体重,体脂率,各脂肪组织脂体比及皮下腹股沟白色脂肪组织形态无明显影响,但可以显著降低肥胖胰岛素抵抗模型小鼠总胆固醇（TC）（P＜0.001）,甘油三酯（TG）（P＜0.0001）与低密度脂蛋白（LDL-C）（P＜0.01）水平,增强模型组小鼠全身胰岛素敏感性,同时,短期运动干预增加了模型组小鼠骨骼肌胰岛素信号通路蛋白AKT的磷酸化水平（P＜0.01）;3.长期运动干预显著降低肥胖胰岛素抵抗模型小鼠体重（P＜0.01）,体脂率（P＜0.05）,皮下腹股沟白色脂肪组织（SWAT）（P＜0.01）,附睾白色脂肪组织（ep WAT）（P＜0.05）,背部白色脂肪组织（BWAT）（P＜0.01）及肾周白色脂肪组织（KWAT）（P＜0.01）脂体比,减小皮下腹股沟白色脂肪组织细胞体积,增加细胞数目（P＜0.001）,增加产热基因UCP-1和Prdm16（P＜0.01）表达水平,降低TC（P＜0.01）,TG（P＜0.0001）与LDL-C（P＜0.05）水平,且依然可以显著增强肥胖胰岛素抵抗模型小鼠全身胰岛素敏感性;4.短期与长期运动干预均可显著增加肥胖胰岛素抵抗模型小鼠血清乳酸水平,乳酸干预显著降低肥胖胰岛素抵抗模型小鼠体重（P＜0.001）,体脂率（P＜0.001）,SWAT（P＜0.05）与BWAT（P＜0.05）脂体比,减小皮下腹股沟白色脂肪组织细胞体积,增加细胞数目（P＜0.001）,增加产热基因UCP-1（P＜0.05）、Prdm16和Cidea（P＜0.05）表达水平,降低TC（P＜0.01）,TG（P＜0.0001）水平,显著增强肥胖胰岛素抵抗模型小鼠全身胰岛素敏感性;5.分子对接结果显示乳酸与PPARγ蛋白赖氨酸261位点具有结合位点,经分析乳酸化结构稳定,且免疫共沉淀实验结果显示运动及乳酸干预可以使脂肪组织PPARγ蛋白发生乳酸化修饰。结论:本课题阐明了1.短期与长期运动干预均可显著增加肥胖胰岛素抵抗模型小鼠全身胰岛素敏感性,分别是通过增强骨骼肌胰岛素敏感性与促进脂肪组织白色脂肪细胞米色化,减少脂质堆积进而改善全身胰岛素敏感性实现的;2.运动产生乳酸通过促进PPARγ蛋白乳酸化调控下游骨骼肌胰岛素信号通路蛋白及脂肪组织产热基因表达从而改善肥胖胰岛素抵抗。
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