该博士学位论文由两部分工作组成。第一部分为脑胶质瘤的临床预后研究。第二部分为尼氟灭酸对胶质母细胞瘤抑制作用的分子机制研究。第一部分脑胶质瘤的临床预后研究目的分析影响脑胶质瘤预后的相关因素,为脑胶质瘤的诊断、治疗及预后评估提供理论依据。方法对246例宁夏医科大学总医院脑胶质瘤的患者进行预后分析,收集人口学资料;临床相关资料;手术切除的程度;放疗、放疗剂量、化疗、化疗剂量;分子标志物EMA、Vimentin、GFAP、IDH1、S100、MGMT、Neun、CD34、1p19q共缺失、Olig2、Ki67、P53。采用免疫组织化学染色检测IDH1、Ki67的表达。采用SPSS22.0软件进行统计学处理。单因素分析行Log-rank法检验,多因素分析行Cox比例回归模型,确定影响脑胶质瘤患者预后的独立预后因素,采用Kaplan-Meier法分别描绘相应的生存曲线图,相关性分析采用Spearman法。结果1.高、低级别胶质瘤患者1年、3年和5年生存率分别为67.3%、43.3%、15.6%;100%、95.7%、75.0%。高级别胶质瘤患者死亡率显著高于低级别胶质瘤组患者（37.0%vs 5.0%,P<0.001）。2.单因素分析结果:婚姻、KPS评分、血型、CD34均是影响低级别患者无进展生存的因素（P值均<0.05）,而KPS评分、S100、CD34均是影响低级别患者总体生存的因素（P值均<0.05）。吸烟、饮酒、KPS评分、肿瘤界限、是否合并癫痫、切除程度、化疗、放疗、GFAP、IDH1、Ki67均是影响HGG患者无进展生存的因素（P值均<0.05）;而年龄、婚姻、KPS评分、切除程度、化疗、放疗、放疗剂量、IDH1、Ki67、MGMT均是影响高级别胶质瘤患者总体生存的因素（P值均<0.05）。3.为进一步明确两组患者独立预后因素,做Cox多因素分析。结果显示在低级别胶质瘤患者组:CD34阴性表达（HR=0.019,P=0.012）、（HR=0.142,P=0.003）是影响患者总体生存、无进展生存的独立保护因素,KPS评分≥70（HR=0.055,P=0.040）、（HR=0.106,P=0.001）是影响患者总体生存、无进展生存的独立保护因素。在高级别胶质瘤患者组:Ki67高表达（HR=2.170,P=0.032）、年龄≥60岁（HR=1.889,P=0.039）是影响患者总体生存的独立危险因素;术后化疗（HR=0.359,P=0.043）、IDH1突变型（HR=0.227,P=0.018）是影响患者总体生存的独立保护因素。Ki67高表达（HR=1.685,P=0.017）是患者无进展生存的独立危险因素;IDH1突变型（HR=0.541,P=0.021）,术后化疗（HR=0.588,P=0.007）是影响患者无进展生存的独立保护因素。经Spearman相关性检验,在高级别胶质瘤组患者中,IDH1突变型与Ki67高表达成负相关关系（r=-0.319,P<0.001）。结论1.宁夏地区脑胶质瘤高级别胶质瘤患者预后生存率低于低级别胶质瘤患者（1年、3年、5年生存率分别为67.3%vs 100%、43.3%vs 95.7%、15.6%vs 75.0%）。2.CD34阴性表达及高KPS评分是低级别胶质瘤患者预后的保护因素。3.IDH野生型和Ki67高表达是影响高级别胶质瘤患者的不良预后因素。术后化疗是高级别胶质瘤患者预后的保护因素。第二部分尼氟灭酸对胶质母细胞瘤抑制作用的分子机制研究目的本研究旨在通过体外实验探讨尼氟灭酸（Niflumic acid,NFA）诱导脑胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme,GBM）细胞发生凋亡和自噬的相关分子机制,并探究NFA引起GBM细胞对替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）耐药性的改变中的分子机制。方法本研究中首先通过CCK-8法检测不同浓度的NFA对U87细胞和U251细胞活力的影响;TUNEL法检测NFA对U87细胞凋亡程度的影响;流式细胞术检测NFA对U87细胞凋亡程度的影响;NFA处理U87细胞后,通过Western Blot检测与凋亡相关蛋白（Bcl-2、Bax和Caspase3）以及与凋亡途径相关的蛋白（p53和p21）在对照组和实验组中的表达情况;肿瘤细胞增殖相关抗原ki67和凋亡相关蛋白酶Caspase-3在小鼠肿瘤组织中的表达通过免疫组化进行定位分析;荧光显微镜观察NFA对GBM细胞自噬的影响;Western Blot检测自噬相关蛋白LC3 II/I和Beclin-1在NFA干预后的GBM细胞中的表达;构建U87细胞对TMZ的耐药细胞株U87/TMZ-R;通过CCK-8法检测NFA对U87/TMZ-R细胞活力的影响;流式细胞术检测NFA对U87/TMZ-R细胞凋亡程度的影响;TUNEL法检测NFA对U87/TMZ-R细胞凋亡程度的影响。结果在NFA对U87细胞凋亡和自噬的影响研究中,CCK-8法检测结果显示,与对照组相比,NFA浓度在200、300、400和500μM时U87和U251细胞存活率均降低（P<0.05或P<0.01）,NFA以剂量依赖的方式抑制细胞生长,IC50约为350μM;TUNEL染色法检测结果显示,和对照组相比,NFA干预后的U87细胞出现明显的细胞凋亡现象（P<0.05）;流式细胞术检测结果显示,和对照组相比,NFA干预后的U87细胞凋亡现象明显增加（P<0.05）;Western blot结果表明,和对照组相比,Bcl-2在NFA处理过的U87细胞中表达显著降低,然而Bax和Caspase3在NFA处理过的U87细胞中表达明显升高（P<0.05）;Western blot检测结果显示,和对照组相比,NFA干预后的U87细胞组中p53和p21的表达量均显著升高（P<0.05）;NFA既可以抑制U87肿瘤组织细胞的生长,还可以引起U87细胞发生凋亡;免疫组织化学结果显示,与对照组比较,NFA组小鼠肿瘤组织中ki67蛋白的表达明显降低（P<0.05）,免疫组织化学结果表明,与对照组比较,NFA组小鼠肿瘤组织中Caspase-3蛋白的表达明显升高（P<0.05）;电子显微镜观察结果显示,NFA处理组的GBM细胞中,细胞边界不规则,细胞器和细胞核结构紊乱,细胞质中可见到自噬小体;荧光显微镜观察结果显示,LC3红色荧光在NFA处理组的GBM细胞表达明显,说明NFA可以促进GBM细胞自噬的发生;Western blot检测结果表明,和对照组相比,LC3 II/I和Beclin-1的蛋白表达水平在NFA处理的GBM细胞中明显升高（P<0.05）;在NFA对U87/TMZ-R细胞凋亡和自噬的影响研究中,CCK-8检测结果显示,与对照组TMZ敏感细胞相比,U87/TMZ-R细胞系显示出对TMZ治疗的抵抗性,NFA（350μM）在U87/TMZ-R细胞中显示出轻度的杀伤作用,但NFA和TMZ的组合具有明显抑制细胞生长的效果（P<0.05）;流式检测结果显示,与对照组TMZ敏感细胞相比,NFA（350μM）组和TMZ（500μM）细胞都发生了轻度的凋亡,TMZ（500μM）+NFA（350μM）组细胞发生了明显的凋亡（P<0.05）;TUNEL法检测结果显示,对照组U87/TMZ-R细胞中几乎没有阳性细胞,NFA（350μM）组和TMZ（500μM）细胞中偶尔可以见到凋亡细胞,TMZ（500μM）+NFA（350μM）组中阳性染色细胞较对照组明显增多,出现明显的细胞凋亡现象（P<0.05）。结论1.NFA可抑制U87细胞增殖;2.Bcl-2在NFA处理后的U87细胞中的表达明显降低,Bax和Caspase3在NFA处理后的U87细胞中表达明显升高;3.p53和p21在NFA处理后的U87细胞中表达明显升高;4.NFA干预后的U87细胞中LC3 II/I和Beclin-1表达量显著升高;5.NFA可增加U87/TMZ-R耐药细胞的敏感性,NFA和TMZ共同作用U87/TMZ-R细胞可抑制U87/TMZ-R细胞增殖并引起凋亡发生。