利用胚胎电转技术研究S1PR1和WDR62在大脑皮层发育过程中的功能

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神经系统庞大、精密而复杂。众多神经细胞相互连接形成网络共同调控神经系统的发育,并赋予神经系统许多高级功能。这使得任何一个基因异常都会导致非常严重的神经系统疾病。胚胎电转技术(in utero electroporation,IUE)是一种快速有效地在体基因转染技术。简单地说是将带有荧光标记的质粒DNA电转到胚胎鼠大脑皮层室管膜区(ventircular zone,VZ)的神经干细胞群。通过观察带有荧光标记的这群神经干细胞群的增殖、分化和迁移等过程来研究目的基因在新脑皮层发育过程中的功能。已有研究报道G蛋白偶联受体S1PR1和支架蛋白WDR62均参与神经系统中的多种生理活动。S1PR1参与调控神经元树突修剪并充当瘙痒感觉的信号受体,WDR62调控神经前体细胞的增殖和分化过程。然而这两种基因在大脑皮层神经元迁移过程的作用和机制还有待研究。本文主要利用IUE技术,研究S1PR1基因缺失对大脑皮层神经迁移的影响。同时结合基因敲除与胚胎电转技术研究WDR62缺失对神经迁移的影响,从而为神经系统发育调控提供理论基础。本文中主要进行以下三个内容的实验探究:1)利用IUE技术将带有S1PR1shRNA的干扰载体和CAG-GFP质粒共转入大鼠胚胎大脑皮层神经干细胞中,观察S1PR1缺失对大脑皮层的影响。结果表明在胚胎发育早期敲低S1PR1的表达会降低神经元迁移的速度。且敲低S1PR1的神经元投射到对侧脑的轴突的数量和投射距离都显著减少,提示S1PR1缺失会影响大脑胼胝体的发育。2)采用IUE技术和基因敲除小鼠模型相结合研究WDR62缺失对大脑皮层神经迁移的影响。研究发现,WDR62缺失导致神经细胞聚集在大脑皮层的中间层暗示神经迁移障碍。进一步研究发现,在WDR62缺失的细胞中,中心体不能很好地定位在导向突附近的胞体中。提示WDR62可能通过调控中心体在细胞中的定位来影响神经细胞的迁移过程。3)利用生物信息技术结合电镜观察研究WDR62缺失对皮质神经突触的影响。结果表明WDR62的缺失会导致皮质神经突触的数量减少,此过程可能与Nrxn2表达改变相关。通过以上实验,我们发现S1PR1缺失影响大脑皮层神经细胞的辐射状迁移,并影响神经细胞轴突向对侧的投射距离和数量。另外,结合IUE和基因敲除技术证明WDR62缺失影响大脑皮层神经细胞的迁移其机制可能和中心体的定位相关。
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