【摘 要】
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肝细胞癌是全球第三大癌症死亡原因,5年生存率不足33%。主要原因是缺乏有效的诊断预后标志物和精准的治疗方案。本研究拟通过肝细胞癌组织定量蛋白组学筛选潜在的诊断预后标志物,并进行蛋白质组分子分型,为肝细胞癌精准治疗提供依据。方法:（1）通过数据非依赖采集策略对152对肝细胞癌组织样本（癌与癌旁）进行蛋白质组定量分析,通过蛋白质数目、表达量绘制肝细胞癌组织蛋白质组图谱。（2）集成机器学习方法对癌组织相
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肝细胞癌是全球第三大癌症死亡原因,5年生存率不足33%。主要原因是缺乏有效的诊断预后标志物和精准的治疗方案。本研究拟通过肝细胞癌组织定量蛋白组学筛选潜在的诊断预后标志物,并进行蛋白质组分子分型,为肝细胞癌精准治疗提供依据。方法:（1）通过数据非依赖采集策略对152对肝细胞癌组织样本（癌与癌旁）进行蛋白质组定量分析,通过蛋白质数目、表达量绘制肝细胞癌组织蛋白质组图谱。（2）集成机器学习方法对癌组织相关蛋白进行诊断打分,筛选在血清定量蛋白质组数据中稳定表达且评分最高的蛋白作为潜在的血清诊断标志物;在血清定量蛋白质组和血清验证队列数据中验证其诊断效力并与甲胎蛋白、异常凝血酶原进行对比、联合验证。（3）联合随机森林生存分析与LASSO-Cox在本研究队列中构建组织预后模型,并在两个外部验证集中验证其预后预测能力。（4）无监督共识聚类识别152例肝细胞癌样本的蛋白质组分子分型,与已有研究提出的蛋白分型交叉验证,整合三个队列筛选肝细胞癌蛋白质组分型判别Panel;从分子分型层面上进一步解释巴塞罗那分期系统以及通过肿瘤药物敏感性基因组学数据库构建岭回归模型预测分型特征与药物敏感度的相关性。结果:（1）152对肝细胞癌组织样本蛋白质组共稳定定量4032个蛋白。（2）钙粘蛋白13在癌组织和癌血清中显著高表达,其联合甲胎蛋白对肝细胞癌血清样本的诊断灵敏度和特异性高达1.000和0.878。（3）12个蛋白组成的预后模型在训练集和两个外部验证集中的C-index分别达0.726、0.648和0.756。（4）三个队列分型之间的相似度均达到80%左右,提出一个包含37个蛋白的分型判别Panel,其在三个队列中的分型准确度分别达85.15%、94.34%以及81.58%。结论:（1）成功构建基于数据非依赖采集策略的肝细胞癌组织蛋白质组表达谱。（2）成功从组织定量蛋白质组中筛选出具有良好诊断能力的潜在的血清诊断标志物—钙粘蛋白13。（3）成功构建组织预后模型,其在验证集中具有良好的鲁棒性。（4）成功整合三个队列的蛋白质组分型,并提出具有高准确率的分型判别Panel。
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