血管性痴呆（vascular dementia,VD）是由长期慢性脑血流低灌注状态引起的以认知功能受损为主要症状的第二大痴呆类型,致病因素复杂且发病率高。据统计,VD约占痴呆总数的20%,且发病率会随着年龄每5.3年翻一番。在临床及基础研究中均发现,VD疾病中存在明显的工作记忆障碍,而工作记忆作为高级认知和执行功能所必需的记忆过程,与VD患者的工作生活息息相关。因而,探究VD疾病工作记忆障碍的发病机制及有效的治疗方法具有重要的临床价值和社会意义。低强度聚焦超声刺激（low intensity focused ultrasound stimulation,LIFUS）作为一种新型非侵入性物理调控手段,兼具靶向性好、聚焦效果佳、穿透深度深等优势,已经被发现在癫痫、抑郁症、阿尔兹海默症等疾病模型中发挥神经保护的功效,因此在神经系统疾病认知功能障碍的调控中可能具有较大的应用潜力。本课题的目的是探究LIFUS对VD工作记忆能力的影响及调控机制。通过双侧颈总动脉结扎手术（2-VO）构建VD模型,术后14天,将大鼠随机分为对照组（CON,n=8）、模型组（VD,n=6）和超声治疗组（VD+LIFUS,n=6）。其中VD+LIFUS组进行为期2周的超声刺激干预,刺激靶区为双侧内侧前额叶皮层（m PFC）,每天各刺激10 min。刺激参数为:中心频率=0.5 MHz;脉冲重复频率=2.0 k Hz;周期数=150。同时CON组和VD组施加伪刺激。进而采用不同情境下的行为学评价LIFUS对VD模型大鼠工作记忆能力的影响,最后从血流量、细胞形态、突触功能、蛋白表达,即宏观到微观层面评价LIFUS对VD模型大鼠m PFC神经元的保护作用及突触功能的影响机制。行为学检测结果如下:1.在基于物体识别记忆、自发交替行为的任务中,术后2周,VD大鼠对新物体的偏好系数显著低于CON组,术后4周低于CON组和VD+LIFUS组,但无统计学差异;自发交替率均无明显变化,经LIFUS调控后显著升高。2.在基于奖赏的延迟-非匹配样本任务中,VD大鼠做出选择的反应时间显著延长、正确率显著下降,LIFUS调控后显著改善。3.在基于逃避厌恶性刺激的恐惧任务中,VD大鼠跳下平台的潜伏期显著下降,LIFUS调控后显著升高。4.在基于厌恶逃生行为的延迟-匹配位置水迷宫任务中,VD大鼠找到平台的潜伏期显著升高,LIFUS调控后有改善的趋势。机制探究结果如下:1.检测血流量发现,VD大鼠大脑皮层上的血管分支显著下降,LIFUS调控后明显增多。2.检测m PFC组织形态结构及神经细胞的生存能力发现,VD大鼠细胞核固缩、神经元数量减少、尼氏体表达降低,且炎症通路相关蛋白TLR4、JNK、NF-κB及炎症介质IL-6的表达均显著升高;而LIFUS调控后改善了神经元的生存能力,尼氏体的数量有所增加,促炎通路TLR4/NF-κB信号通路蛋白及炎症介质的表达显著降低。3.检测m PFC脑区突触功能发现,VD大鼠树突棘密度及蘑菇型树突棘占比显著下降,而LIFUS调控后显著增加,并显著促进了突触相关蛋白NR2B、SYP、Ca MKII的表达。基于以上结果,本研究主要结论为:1.LIFUS可以改善VD模型大鼠在不同情境下（尤其是以趋利避害为目的的环境）的工作记忆能力。2.LIFUS对VD大鼠工作记忆能力的潜在改善机制包括一定程度上恢复血流量,抑制促炎通路TLR4/NF-κB相关蛋白及炎症介质的表达,减少神经凋亡的发生,提高蛋白质的合成能力,改善突触传递的功能,这可能是LIFUS在组织、细胞、突触、蛋白层面上优化神经细胞的生存环境,维持神经网络的完整性从而改善VD工作记忆的潜在机制。综上所述,本研究结果为LIFUS改善VD的研究提供了临床前证据和理论基础。