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研究背景慢性髓系白血病(Chronic myeloid leukemia,CML)是骨髓造血干细胞克隆增殖形成的恶性肿瘤,自然病程包括慢性期,加速期与急变期,后两者统称为进展期。Ph染色体t(9;22)(q34;q11)是CML的特征性染色体改变,9q34上的c-Abl原癌基因与22q11上的Bcr(breakpoint cluster region)基因断裂后并置形成Bcr-Abl融合基因,其转录翻译产物P210蛋白具有异常增高的蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)活性,被认为是导致CML发病的根本原因。而酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)治疗CML的长期疗效与安全性已被众多的临床数据所证实,现已成为CML一线治疗方案。但TKIs治疗过程中可能会出现耐药、发生急变。患者出现原发或继发耐药时,CML多于数年内保持慢性期状态,但最后均转变为恶性程度更高的疾病,疾病加速进展并最终进入急变期,同时对靶向药物及化疗药物耐药或敏感性下降,生存期急剧缩短。急变可发生在慢性期的任何阶段,而一部分患者以慢粒急变为首发表现。急变期临床表现与急性白血病相似,而治疗却比急性白血病的治疗要困难,属于难治性白血病范畴。当前针对急变期的治疗现状并没有较大改善,急变的分子生物学机制目前仍未明确,因而对其机制的深入研究一直是近年CML基础研究的焦点。而针对进展期期患者疾病演变过程中,对患者细胞核型特点、相关基因信息的分析总结以及临床治疗相关数据的相关性研究分析,不仅为临床进行个性化治疗提供理论数据依据,更可以为基础研究提供重要研究线索,从而加速新药的研发,为慢粒的根治带来希望!目的针对我中心收治的CML进展期患者研究分析患者发病时的基本临床信息、细胞核型特点及基因改变等相关实验室数据,并对进展期患者不同治疗方案与预后进行相关性分析,从而得出在当前TKI时代,CML急变期患者疾病演变过程中相关的实验室和临床预后因素。不仅为CML急变机制的基础研究提供研究线索,更为临床进行个性化治疗提供数据依据。方法收集2009年1月至2018年3月期间,在郑州大学附属肿瘤医院就诊的CML进展期患者共66名的临床资料;收集患者不同时期骨髓核型样本共133份,并记录染色体特征;对其中39位患者行格列卫耐药基因检测,整理记录患者基因突变状况;统计分析患者病史特征,分析患者疾病特点、治疗过程、染色体及基因突变状况。同时,对进展期患者不同治疗方案与预后进行相关性分析,应用SPSS19.0软件,采用χ~2检验、Kaplan-Meier法、Cox回归分析进行统计学分析。结果1.所有66例患者疾病进展的中位年龄为46岁,男女比例1.54:1。进展期患者中急变期57例,占86.4%;其中伴髓外侵犯7例,占12.3%。正在所有急变期患者中急粒变30例,占52.7%。进展期的染色体检查中出现附加染色体的比例为31.7%,其中常见的附加异常染色体类型依次为:+der(22)Ph,+21,+8。123例次典型Ph+染色体检查结果中,单纯Ph+染色体组有45例次属于慢性期,51例次属于进展期;典型Ph+染色体伴附加异常组有1例次属于慢性期,82例次属于进展期。单纯型Ph染色体与典型Ph+染色体伴附加异常在疾病慢性期与进展期分布中具有统计学差异(χ~2=16.776,p<0.01)。而典型Ph+染色体与变异型Ph+染色体、染色体的简单变异易位与复杂变异易位在疾病分期中均无统计学差异(p>0.05)。2.动态观察62位患者的染色体结果,共21位(33.9%)患者发生了染色体演变,其中有17例(27.4%)患者由慢性期发展为进展期,1例(1.6%)患者由加速期发展为急变期,3例(4.8%)患者持续处于急变期。3.62例进行生存分析的患者中,采用普纳替尼+化疗方案患者3例,人数较少,余59例患者根据治疗方案不同分为5组进行生存分析,单用化疗组患者OS较其余4组明显减少,差异均具有统计学意义(p<0.01),伊马替尼+化疗组患者OS明显低于其余4组,差异均具有统计学意义(p<0.01)。达沙替尼+化疗组、尼罗替尼+化疗组与异基因造血干细胞组患者OS之间无统计学差异(p>0.05)。在应用达沙替尼+化疗的24位患者中,增加达沙替尼剂量至140mg后,其OS优于达沙替尼100mg剂量组,差异具有统计学意义(p=0.041)。4.所有患者中,39位行格列卫耐药基因检测,检出ABL激酶区突变20例(51.3%),其中T315I突变检出率最高,为11例(28.2%)。但患者是否发生ABL激酶区突变及是否发生T315I位点突变则对患者的OS的影响无统计学差异(p>0.05)。结论1.CML进展期常出现附加染色体异常,同时附加染色体和染色体克隆演变提示疾病的持续进展。2.患者疾病进展程度是CML进展期患者独立预后因素。患者可从达沙替尼、尼罗替尼等二代TKIs联合化疗治疗和异基因造血干细胞治疗中受益,在应用达沙替尼联合化疗治疗进展期患者时,上调达沙替尼剂量可使患者OS获益。3.T315I突变为CML进展期较常见的格列卫耐药基因突变,但耐药基因突变发生与否对患者OS无显著影响。