论文部分内容阅读
目的：研究川南地区人群中细胞色素P4502C9(CYP2C9)和维生素K环氧化物还原酶复合体1（VKORC1）基因的多态性与达到目标国际标准化比值(International Normalized Ratio，INR)时华法林稳态剂量的关系，并联合其他可能影响华法林稳态剂量的人口学因素和临床因素建立华法林剂量预测模型，验证模型的准度，期望为本地区人群提供个体化用药指导。
方法：选择143名于2018年3月-2019年7月在西南医科大学附属第一医院心脏大血管外科行机械瓣膜置换术且术后长期口服华法林抗凝的患者，采取患者外周静脉血2ml，提取纯化DNA，进行PCR扩增，使用限制性片段长度多态性聚合酶链反应技术测定CYP2C9和VKORC1的基因型，并与其他地区研究的结果进行对比;收集和随访病人的一般信息，包含病人的年龄、性别、身高、体重、吸烟史、饮酒史等，临床资料包括手术名称、合并用药、华法林的稳态剂量等。采用SPSS17.0统计软件进行统计分析，将可能对华法林稳定剂量造成影响的因素作为因变量，华法林稳态剂量作为自变量，以多元线性回归分析建立华法林稳态剂量预测模型。
结果：西南地区华法林稳定剂量为2.43±0.83mg/d。华法林稳态剂量与体重、CYP2C9基因和VKORC1基因多态性有关，与年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、术前是否合并房颤、术前是否左房血栓、既往有无脑梗、合并用药等因素无关。143名患者中，CYP2C9*1/*1和*1/*3基因型的患者分别为129(90.2％)和14(9.8％)例，未发现*3/*3基因型和携带*2等位基因的患者;*1、*3等位基因的频率分别为95.1％和4.9％，基因型*1/*1的华法林稳态剂量大于*1/*3型（2.54±0.80mg/d vs1.47±0.47mg/d）。VKORC1-1639G＞A的AA、GA、GG基因型的患者分别为125(87.4％)、16(11.2％)、2(1.4％)例，A和G等位基因分布的频率为93.0％和7.0％,基因型AA的华法林稳态剂量低于GA型，而GA型又低于GG型(2.25±0.54mg/d vs3.44±0.51mg/d vs5.94±0.44mg/d)，结果均有统计学意义;预测模型为：D(mg/d)=5.239-3.704×(VKORC1-1)-2.577×(VKORC1-2)-0.881×(CYP2C9)+0.014×(体重);本研究模型能解释57.4％的西南地区患者华法林剂量个体差异，其中当CYP2C9的基因型为*1/*1时公式中CYP2C9=0，为*1/*3时CYP2C9=1;当VKORC1-1639G＞A的基因型为AA时VKORC1-1=1、VKORC1-2=0，为GA时VKORC1-1=0、VKORC1-2=1，为GG时VKORC1-1=0、VKORC1-2=0。
结论：川南地区人群中CYP2C9*3和VKORC1-1639基因存在基因多态性，CYP2C9*3突变型的患者所需华法林稳态剂量低于野生型的患者，VKORC1-1639突变型的患者华法林稳态剂量高于野生型的患者;成功建立了华法林稳态剂量预测模型，并且遗传因素是影响华法林剂量变异的主要原因;本模型能解释57.4％的华法林剂量个体差异，可为华法林个体化用药提供指导。
方法：选择143名于2018年3月-2019年7月在西南医科大学附属第一医院心脏大血管外科行机械瓣膜置换术且术后长期口服华法林抗凝的患者，采取患者外周静脉血2ml，提取纯化DNA，进行PCR扩增，使用限制性片段长度多态性聚合酶链反应技术测定CYP2C9和VKORC1的基因型，并与其他地区研究的结果进行对比;收集和随访病人的一般信息，包含病人的年龄、性别、身高、体重、吸烟史、饮酒史等，临床资料包括手术名称、合并用药、华法林的稳态剂量等。采用SPSS17.0统计软件进行统计分析，将可能对华法林稳定剂量造成影响的因素作为因变量，华法林稳态剂量作为自变量，以多元线性回归分析建立华法林稳态剂量预测模型。
结果：西南地区华法林稳定剂量为2.43±0.83mg/d。华法林稳态剂量与体重、CYP2C9基因和VKORC1基因多态性有关，与年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、术前是否合并房颤、术前是否左房血栓、既往有无脑梗、合并用药等因素无关。143名患者中，CYP2C9*1/*1和*1/*3基因型的患者分别为129(90.2％)和14(9.8％)例，未发现*3/*3基因型和携带*2等位基因的患者;*1、*3等位基因的频率分别为95.1％和4.9％，基因型*1/*1的华法林稳态剂量大于*1/*3型（2.54±0.80mg/d vs1.47±0.47mg/d）。VKORC1-1639G＞A的AA、GA、GG基因型的患者分别为125(87.4％)、16(11.2％)、2(1.4％)例，A和G等位基因分布的频率为93.0％和7.0％,基因型AA的华法林稳态剂量低于GA型，而GA型又低于GG型(2.25±0.54mg/d vs3.44±0.51mg/d vs5.94±0.44mg/d)，结果均有统计学意义;预测模型为：D(mg/d)=5.239-3.704×(VKORC1-1)-2.577×(VKORC1-2)-0.881×(CYP2C9)+0.014×(体重);本研究模型能解释57.4％的西南地区患者华法林剂量个体差异，其中当CYP2C9的基因型为*1/*1时公式中CYP2C9=0，为*1/*3时CYP2C9=1;当VKORC1-1639G＞A的基因型为AA时VKORC1-1=1、VKORC1-2=0，为GA时VKORC1-1=0、VKORC1-2=1，为GG时VKORC1-1=0、VKORC1-2=0。
结论：川南地区人群中CYP2C9*3和VKORC1-1639基因存在基因多态性，CYP2C9*3突变型的患者所需华法林稳态剂量低于野生型的患者，VKORC1-1639突变型的患者华法林稳态剂量高于野生型的患者;成功建立了华法林稳态剂量预测模型，并且遗传因素是影响华法林剂量变异的主要原因;本模型能解释57.4％的华法林剂量个体差异，可为华法林个体化用药提供指导。