研究背景:　　慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease, CKD)患者体内常存在脂代谢异常，且其在加重慢性肾脏病进展中起着重要作用。肾小球足细胞在维持肾小球滤过屏障的正常生理功能当中，发挥了非常重要作用。足细胞的损伤、脱落和凋亡是高脂导致肾脏损害的重要机制。内质网应激是通过激活未折叠蛋白反应，继而激活转录激活因子4(actiVating transcription factor-4,ATF4)、转录激活因子6(activating transcription factor-6,ATF6)和，肌醇需求激酶-l(inositolrequiring enzyme-1,IRE1)的表达上调，从而抑制蛋白质的转录翻译，同时促进未折叠或错误折叠蛋白质的正确折叠，从而维持细胞的稳态，增加细胞的抗损伤能力。若内质网应激持续过度激活，则会启动细胞凋亡。既往有研究发现，ATF4可以从转录水平调节Parkin的表达。而Parkin与线粒体自嗤以及细胞调亡的关系密切。但是ATF4是是否可通过调节Parkin的表达在局脂诱导的肾小球足细胞凋亡中发挥保护作用仍不清楚，有待于进一步研究。　　目的:　　本文研究了 ATF4通过调节Parkin在棕榈酸诱导引起的肾小球足　　细胞凋亡中的作用，以阐明内内质网应激在髙脂诱导的足细胞凋亡中的作用，为临床防治脂质肾毒性提供新的实验依据和理论支持。　　方法:　　20只雄性SD大鼠随机分为两组：分别为普通饲料喂养的普通饮食组（N=10)及髙脂饲料喂养的高脂饮食组（N=10)，喂养12周后，处死动物，取其血清及肾脏标本，送检验科检测血清胆固醇及甘油三酯水平。采用油红“0”染色法，观察肾脏组织内脂质集聚的情况。在体外培养小鼠足细胞株，待其分化完全后，用不同浓度PA刺激。采用Western印迹检测肾组织及PA诱导的足细胞凋亡相关蛋白Cleaved-caspase3表达，并采用Tunel染色法、流式细胞术分别观察肾脏组织及PA诱导的足细胞的凋亡的情况；采用免疫组化和Western印迹的方法，观察动物肾脏组织及PA诱导的足细胞Parkin及ATF4的表达。采用Parkin过表达质粒体外转染足细胞，或shATF4腺病毒体外转染足细胞,观察其对PA诱导的足细胞Parkin及其细胞凋亡的影响。　　结果:　　(1)髙脂饮食组血清甘油三酯及胆固醇水平显著高于普通饮食组。此外，髙脂饮食组肾小球有轻微的系膜增生，肾小管上皮细胞有脱落、坏死和凋亡、肾小管萎缩；髙脂饮食组肾脏脂质集聚增多，细胞凋亡增加。　　(2)在一定浓度范围内，PA可增加足细胞的凋亡和Cleaved-caspase3蛋白的表达，且呈浓度依耐性。　　(3)与普通饮食组相比，髙脂饮食组动物肾脏Parkin的表达明显升髙。同时，PA在一定浓度范围内可呈浓度依赖性诱导足细胞Parkin的表达升高。　　(4)Parkin过表达质粒体外转染足细胞后，可明显减少PA诱导的足细胞凋亡。　　(5)与普通饮食组相比，高脂饮食组动物肾脏ATF4的表达明显升髙。同时，PA在一定浓度范围内可呈浓度依赖性诱导足细胞ATF4的表达升高。　　(6)采用shATF4腺病毒转染足细胞后，足细胞内Parkin的表达下降，同时PA刺激的Cleaved-caspase3的表达升高及其细胞调亡更为明显，差异有统计学意义。　　结论:　　(1)髙脂可诱导肾脏损伤、脂质集聚、ATF4和Parkin表达升髙以及凋亡增多。　　(2)PA可诱导足细胞ATF4和Parkin表达升髙以及凋亡增多。　　(3)ATF4可通过维持Parkin的表达从而改善PA诱导的足细胞调亡。