肺癌是美国和世界各地癌症相关死亡的首要原因。约85%的肺癌属于非小细胞肺癌(NSCLC)。目前,非小细胞肺癌的治疗方案主要基于疾病的分期,病人的体力状况以及并发症,很少是根据肿瘤的组织学或分子生物学来决定。治疗早期非小细胞肺癌患者,手术切除是主要的治疗方式；局部晚期不可切除的非小细胞肺癌,根治性同步放化疗已成为标准的治疗方案。然而,即使应用这样积极的治疗方法,非小细胞肺癌的5年生存率仍然很低,在美国约为17%。根据美国2012年的统计报告,非小细胞肺癌1年生存率大约是44.5%,比1970年代增加了30%。这其中大部分原因是由于外科手术技术和放化疗技术的大幅进步。癌症的早期诊断,准确分期以及治疗的优化和反应监测是提高非小细胞肺癌预后的关键。为了预测非小细胞肺癌患者的正常组织放射毒性,治疗反应和预后,很多学者正在研究和寻找治疗开始前或治疗早期阶段的各个领域的分子生物标志物,包括基因组学,蛋白质组学,代谢组学和影像学等。应用这些生物分子和影像的标志物,研究人员正在努力建立一个癌症个体化治疗平台,将肿瘤与分子标记物和影像特点匹配,进而发挥最大的疗效。癌症个体化治疗的最终目标就是根据患者对各种治疗方案的疗效和毒性,找到最优化成本最低的方案。计算机断层扫描(CT),磁共振成像(MRI)和正电子发射断层扫描(PET),这些都是通常用于肿瘤诊断和分期的方法。同时,很多研究证明这些图像的参数也可以用来作为肿瘤的疗效反应指标并且可以预测患者的预后情况。近年来,许多与非小细胞肺癌放(化)疗毒性和预后相关的分子标志物已被发现。例如,体内体外实验报道热休克蛋白B-1(HSPB1),转化生长因子-β1(TGF-β1)和血管内皮生长因子(VEGF)等的基因突变可能与非小细胞肺癌患者的放射性肺炎和生存相关。另外,还有文献报道了microRNA可能与肿瘤的发生及治疗敏感性相关。例如,有研究报道miRNA-21和,miRNA-155在肿瘤组织和血液循环的高表达可能与非小细胞肺癌的复发和生存期缩短相关。但是发现这些相关性生物标志物的同时,在另一些研究报道却不能验证其相关性结果。因此这些分子标志物能否真正用来预测临床的疗效、毒性和预后都有待更多的重复验证。基于上述背景,本课题旨在验证一些候选分子标志物能否预测非小细胞肺癌放(化)疗的疗效反应,毒性以及总生存期。我们评估了放射治疗前、中、后2个细胞因子(TGF-β1和VEGF)的血清表达水平与非小细胞肺癌肿瘤代谢活动参数PET SUVmax的相关性;放射治疗前、中、后3个nicroRNA (miR-21, miR-155, miR-221)的血清表达水平对放射性肺炎(RP)和食道损伤(RIET)的预测作用；以及HSPB1基因的两个功能性单核苷酸多态性(SNP),rs2868370和rs2868371,对非小细胞肺癌患者总生存期的影响。我们发现：1.治疗前血清TGF-β1和VEGF的表达水平与肿瘤总体积有正相关性,此外TGF-β1还与组织学分类相关,而VEGF与KPS评分相关。治疗期间血清TGF-β1和VEGF水平都随放射剂量的累积有不同程度的降低,且治疗前和治疗期间TGF-β1和VEGF表达水平均与治疗中期肿瘤代谢活动参数PET SUVmax正性相关,治疗前后的降低程度与PET SUVmax的百分比变化一致相关。此外,治疗结束后TGF-β1的表达水平与治疗后PET SUVmax也有正相关性。2.放射治疗可以影响血清miRNA-21和miRNA-155的表达,并且治疗早期高水平的血清miRNA-21、miRNA-155和miR-221与发生3级以上RIET相关。此外,血清miRNA-155治疗早期高水平表达可能与发生3级以上RP相关。3.HSPB1基因启动子区的功能性单核苷酸多态性rs2868371与美国非小细胞肺癌患者的总生存期相关。携带rs2868371突变纯合子CC的患者总生存期比其他两种基因型患者的总生存期明显缩短。然而,在本研究发现的相关性和中国非小细胞肺癌患者的研究报道不一致,提示这种相关性可能存在种族差异性,但是需要多中心分析进一步确认。我们研究了五个分子生物标志物对非小细胞肺癌放射毒性,肿瘤疗效反应以及生存期的预测作用,如果这些研究结果进一步在分子机制和多中心大样本研究中得到验证将成为非小细胞肺癌临床个体化治疗及疗效反应监控的预测指标。