复方比索洛尔消心痛贴剂的毒理学安全性评价

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目的:通过急性毒性、长期毒性、遗传毒性、生殖毒性四个方面对复方比索洛尔消心痛贴剂进行毒理学安全性评价。方法:①急性毒性试验,选用健康Wistar大鼠40只随机分为4组(每组10只,雌雄各半):完整皮肤对照组、完整皮肤试验组、破损皮肤对照组和破损皮肤试验组。完整皮肤试验组和破损皮肤试验组贴片剂量均为200mg/kg bw。完整皮肤对照组和破损皮肤对照组给予赋形剂贴片。贴药24小时后,去掉贴片,观察结果。②长期毒性试验,健康Wistar大鼠40只随机分为2组(每组20只,雌雄各半)。设一个给药组,给药剂量为150mg/kg bw;对照组给予赋形剂贴剂。给药时间为一贴3天,然后间隔1天继续给药,即4天为一个周期。10周后每组均处死一半大鼠进行血液、生化、病理等指标测定;剩余大鼠于停药2周后处死,方法及观察指标同前。③遗传毒性试验,包括Ames试验和小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验。Ames试验,受试物分设5000,500,50,5,0.5μg/皿五个不同浓度,同时设立未处理对照、溶剂对照(二甲基亚砜)和阳性对照。采用标准平板法,不同处理各设三皿平行,在加S9和不加S9的条件下进行,经37℃培养48小时后观察结果,试验重复一次。小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验,健康昆明种小鼠50只,随机分为5组(每组10只,雌雄各半),设100,20,4 mg/kg bw三个剂量组,同时设立阳性对照组(环磷酰胺)和阴性对照组(二甲基亚砜),经皮给药,给药组和阴性对照组每天给药一次,连续给药4天,第5天收集骨髓细胞,阳性对照组为腹腔注射环磷酰胺一次,给药后24小时收集骨髓细胞,涂片、染色、观察结果。④生殖毒性,选用大鼠致畸敏感期毒性试验,健康性成熟Wistar雌性大鼠80只,随机分为4组,三个给药组(150,30,6mg/kg bw)和一个阴性对照组,受孕后,在致畸敏感期即妊娠6-15天给药,妊娠20天处死大鼠,进行结果观察。结果:①急性毒性试验:大鼠经皮LD50大于200mg/kg bw。②长期毒性试验:给药10周后,给药组血小板数低于对照组,有显著差异(P<0.05);停药2周后,给药组血小板数增加,与对照组相比,无显著差异(P>0.05)。其余血液生化指标与对照组相比均无显著差异(P>0.05)。大体解剖未发现异常。病理组织学检查可见给药组和对照组皮肤角质层、毛囊减少,部分肺泡隔增厚;其余脏器组织未见异常。③遗传毒性试验:Ames试验,各浓度受试物无论是加S9还是不加S9,各菌株回变菌落数均未大于自然回变数的2倍,并且未见剂量—反应关系。而各阳性对照组均显示强烈的诱变作用。小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验,雌、雄各给药组与阴性对照组相比,无显著性差异(P>0.05);与阳性对照组相比,有显著性差异(P<0.001)。④大鼠致畸敏感期毒性试验:三个不同剂量给药组和对照组比较,各指标均无显著差异(P>0.05),脏器和骨骼等未见异常改变。结论:急性毒性、长期毒性、遗传毒性、生殖毒性四个方面毒理学安全性试验结果表明复方比索洛尔消心痛贴剂无急性毒性,无长期毒性,无致畸、致突变作用。但长期使用时应注意观察血小板的变化。
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