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缓控释制剂能够提高患者依从性和临床治疗效果,其研究和临床应用日益广泛,可通过聚合物包衣制备,但聚合物包衣过程中常出现粘结问题,可加入不溶性微粒作为抗粘剂避免粘结问题。滑石粉是包衣处方中最常用抗粘剂之一,文献报道包衣处方中不溶性微粒可影响包衣制剂的工艺参数、产品外观、膜的机械性、黏性和/或渗透性及药物释放特征。本文全面考察了微丸包衣系统中不溶性微粒滑石粉对功能性控释膜Eudragit®NE 30D膜的影响,以期为包衣系统中抗粘剂的使用提供一定的指导意义;并以酒石酸美托洛尔(MT)为模型药物,依据伴有渗透泵作用的膜控扩散原理制备了MT缓释微丸,对其质量进行了较全面考察。一、滑石粉对Eudragit®NE 30D游离膜和包衣膜性质的影响游离膜SEM试验和单微丸溶胀试验结果表明,包衣处方中滑石粉浓度≥50%w/w(按干聚合物计)时,超过Eudragit®NE 30D聚合物CVC值,Eudragit®NE 30D形成不连续的控释膜。测定游离膜水蒸气透过系数和药物表观渗透系数,数据表明随着滑石粉用量增加,膜通透性增加。包衣微丸吸水率和失重率试验及体外释放度试验进一步证明,滑石粉用量增加,膜通透性增加,包衣微丸吸水量增加,药物溶解加快,致使药物释放加快,微丸失重率加快。另外游离膜吸水率和失重率试验表明,滑石粉不影响聚合物本身的溶胀性(即游离膜吸水性)。游离膜机械性试验表明,滑石粉增加膜脆性,特别是溶胀初期膜机械性变化显著。单微丸体外释放度数据表明,滑石粉降低包衣膜厚度均一性。包衣微丸固化试验结果表明,滑石粉对Eudragit®NE 30D膜固化有促稳定作用。二、MT缓释微丸的制备与质量评价首先建立了体外释放度测定方法(UV)和含量与有关物质测定方法(HPLC),就分析方法的科学、准确和可行性等方面进行了验证。其次,采用单因素实验设计,对上药处方和包衣处方进行了优化,确定的包衣液处方为:滑石粉20%w/v,MT 100%w/v,溶剂为乙醇-水(2:1 v/v);包衣液处方为:滑石粉75%w/w(按干聚合物计),Eudragit®NE30D 15%w/v(按干聚合物计),溶剂为水,包衣增重15%(按干聚合物计)。经优化后MT缓释微丸达到12 h缓释效果,t25%、t50%和t75%分别为0.89、2.68和7.94 h。MT缓释微丸体外释放度数据表明,药物释放行为不受释放介质p H和转速影响。MT缓释微丸与参比制剂缓释片的体外释放数据和Beagle犬体内药物代谢数据表明,两种制剂的体外释放行为和体内药物代谢行为均一致。根据体外释放和Beagle体内药代数据,建立了体内体外相关性(R2=0.98),所建立的药物体外释放度测定方法能够预测体内释药行为,区分不同处方的MT缓释制剂。影响因素试验结果表明,在高温条件(60℃)、高湿条件(RH90%)、强光照射条件(4500Lx)下放置10天,MT缓释微丸质量稳定,外观、含量、有关物质和释放度均未发生明显变化。加速试验结果表明,在加速试验条件(40℃/RH75%)下放置6个月,MT缓释微丸质量稳定,外观、含量、有关物质和释放度均未发生明显变化。根据游离膜试验结果、包衣微丸释放过程中膜内渗透压变化、释放介质渗透压对体外药物释放度的影响及数据模型拟合结果,所制备的MT缓释微丸释药机制为伴有渗透泵作用的膜控扩散机制,形成一级药物释放特征。