嘌呤作为自然界中的一类重要化合物,其结构主要由嘧啶环和咪唑环稠合而成,是天然杂环化合物中分布最广的一类含氮杂环化合物。嘌呤类衍生物可以与大量酶或受体发生作用,从而参与到各种生命活动中,因此而具有广泛的生物活性。嘌呤类衍生物的这一特点使它们被广泛应用于医药行业,例如抗肿瘤,抗病毒,抗炎症,抗菌,抗哮喘及免疫增强剂等等。其中嘌呤类化合物应用于抗肿瘤药物已由很长的历史。从早期巯嘌呤类抗代谢物开始发展至今已发现许多具有抗肿瘤作用的嘌呤类衍生物。它们不仅作用于各种各样的靶点,同时它们当中也有许多作用靶点尚不明确。本文以下将分别介绍嘌呤类化合物在不同领域的作用,其中抗肿瘤方面是本文的研究重点。我们在本课题组前期的相关试验和工作基础上,发现嘌呤N7位的不同基团取代对活性的提高影响较小,C2的芳胺有助于活性的提高,而N9引入苯环具有提高其抗肿瘤活性的潜力。因此,我们在基于嘌呤-8-酮的结构上,去除了N7位取代,并主要了考察C2和N9位不同取代基对抗肿瘤活性的影响,设计合成了一系列结构全新的N9位芳基取代嘌呤-8-酮类衍生物并考察了其对肿瘤细胞的抗增殖活性。我们以2,4-二氯-5-硝基嘧啶为原料,经过亲核取代、还原、环合、氨化等四步反应合成了 33个结构全新的化合物,其中4个新中间体,29个新目标化合物。所有目标化合物结构均经1H NMR、13C NMR和HRMS进行确证。肿瘤细胞体外抗增殖试验的结果表明部分化合物具有较好的抗增殖活性。进一步对构效关系进行分析发现,当在C2位苯胺对位引入异丙基(8d～12d)、二甲氨基(8e～12e)和甲磺酰基(8f～12f)时活性较差,而引入吗啉基(8b～12b)和乙基哌嗪基(8c～12c)时活性明显提高。同时虽然N9位苯环对位的不同取代基对活性影响不大,但引入吸电子基团三氟甲基后提高了对其他肿瘤细胞的抑制活性。通过进一步抗增殖试验发现,N9位苯环对位以三氟甲基取代的化合物12c的活性最好且优于阳性对照药R-Roscovitine。综上所述,我们发现了一系列结构全新的抗肿瘤化合物。与之前试验结果相比在N9位引入不同的取代苯环后抗肿瘤活性具有很大的提高,并且在引入吸电子基团三氟甲基后可提高对其他肿瘤细胞的抑制活性,这一发现或许可以作为之后化合物设计的一个依据。结合其较好抗肿瘤活性的结果,我们可以对其进行进一步的抗肿瘤机制和靶点的研究,同时在此试验基础上进行结构改造和修饰,以期寻找更高效高选择性的抗肿瘤化合物。