SUMO(small ubiquitin-related modifier protein)是一种类泛素家族成员。它能共价修饰许多蛋白质,并调节这些蛋白质的功能及定位。和泛素修饰类似,SUMO修饰过程是由SUMO特异的E1,E2和E3酶来催化的,而可逆反应则是由一组被称为SENP的SUMO特异性蛋白酶来完成。至今已鉴定了6个哺乳动物SENP家族成员,每一个成员具有不同的细胞定位和底物特异性。虽对其生化特性进行了大量研究,但SENP如何参与细胞生命活动过程并未十分了解。本课题通过从分析结肠癌标本入手,证明了SENP1在肿瘤血管形成中的作用,并探讨了SENP1参与的血管形成调控的分子机制及生物学意义。本研究主要取得如下结果:　　 (一)SENP1在结肠癌标本中高表达,其表达主要分布在肿瘤组织的间质区。其中血管内皮细胞是其主要高表达的细胞之一。　　 (二)通过采用siRNA基因沉默策略,发现当SENP1基因沉默后,血管内皮细胞的血管形成能力大大降低。同时,在SENP1基因敲除小鼠的胚胎脑组织以及肾脏组织中,亦发现SENP1对小鼠血管内皮细胞的生长与分化是必须的。　　 (三)进一步发现SENP1是一个重要的内皮细胞VEGF表达与分泌的调节因子,主要通过HIF1α实现其调控。　　 (四)发现VEGF能拯救SENP1基因沉默所造成的内皮细胞血管形成能力的缺陷,这说明SENP1是通过调节内皮细胞的VEGF的自分泌来调控其血管形成能力的。　　 (五)在SENP1的启动子上鉴定出了两个HIF1α的结合位点,低氧通过HIF1α调节SENP1的转录。由于在低氧环境下SENP1能够稳定HIF1α,于是我们提出了一个在低氧条件下SENP1正反馈调节HIF1信号通路的作用机制模型,SENP1通过这一机制调控细胞的低氧反应。　　 (六)在临床结肠癌标本中,SENP1的表达和VEGF及病人血管的密度存在着显著的相关性。　　 以上这些结果证明了SENP1在调节肿瘤血管形成中有重要的作用,并表明SENP1可能能成为肿瘤血管生成潜在的一个治疗的靶标。