【摘 要】
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尽管乳腺癌的五年相对生存率已可以达到90%,但转移性乳腺癌往往是无法治愈的,有6%的患者在诊断时就表现为远端转移。血行转移中,肿瘤细胞从原发肿瘤中脱离进入外周血后处于悬浮状态,其中一部分肿瘤细胞获得了抗失巢凋亡的能力,能够随着血液循环到达多个部位形成转移灶。实验室前期研究发现悬浮状态下的肿瘤细胞的细胞骨架发生重塑,纤维状肌动蛋白（fibrous actin,F-actin）的聚合增加。有研究报道微
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尽管乳腺癌的五年相对生存率已可以达到90%,但转移性乳腺癌往往是无法治愈的,有6%的患者在诊断时就表现为远端转移。血行转移中,肿瘤细胞从原发肿瘤中脱离进入外周血后处于悬浮状态,其中一部分肿瘤细胞获得了抗失巢凋亡的能力,能够随着血液循环到达多个部位形成转移灶。实验室前期研究发现悬浮状态下的肿瘤细胞的细胞骨架发生重塑,纤维状肌动蛋白（fibrous actin,F-actin）的聚合增加。有研究报道微小RNA（micro RNA,miRNA）miR-125a-5p参与调控乳腺肿瘤细胞转移过程,但其在悬浮力学状态诱导的细胞骨架变化过程中是否发挥作用尚不明确。本文拟探索悬浮状态下miR-125a-5p诱导MDA-MB-231细胞骨架重塑的机制,主要研究内容和结果如下:（1）悬浮力学状态通过上调miR-125a-5p促进细胞骨架重塑以贴壁组MDA-MB-231细胞为对照,检测悬浮状态下MDA-MB-231细胞中miR-125a-5p的表达水平。利用miR-125a-5p模拟物和抑制剂转染MDA-MB-231细胞实现miR-125a-5p的过表达和沉默,使用鬼笔环肽标记F-actin显示细胞骨架的铺展情况,并检测F-actin与球状肌动蛋白（globular actin,G-actin）的比值。研究结果表明悬浮状态促进MDA-MB-231细胞miR-125a-5p的表达;升高miR-125a-5p表达后,细胞膜向外伸出的伪足数量增加,细胞铺展程度变大,F-actin/G-actin的值增加;而抑制miR-125a-5p出现相反的变化趋势。与转染阴性对照的细胞相比,过表达miR-125a-5p的细胞悬浮处理后,F-actin/G-actin的值升高,而低表达miR-125a-5p的细胞悬浮培养后出现了相反的结果。结果证实悬浮状态通过上调miR-125a-5p表达促进F-actin聚合。（2）MiR-125a-5p靶向调控P53的表达利用Target Scan、miRDB、miRPath D和miRTar Base生物信息学软件,分析整合并预测miR-125a-5p靶向调控基因P53的可能性,并通过文献确认miR-125a-5p对基因P53存在负调控作用。从转录和翻译水平检测MDA-MB-231细胞中靶点P53的表达水平,发现过表达miR-125a-5p可显著降低P53的m RNA和蛋白表达,而低表达miR-125a-5p则可显著增强P53的信使RNA和蛋白表达。悬浮状态下MDA-MB-231细胞内miR-125a-5p与其靶点P53的表达水平呈负相关。（3）MiR-125a-5p/P53/Arp2/3轴参与悬浮状态引起的细胞骨架变化通过慢病毒转染技术获得稳定过表达和敲低P53的MDA-MB-231细胞,分别增加和抑制P53在m RNA水平和蛋白水平上表达,利用细胞骨架染色表征差异表达P53后的细胞骨架,通过免疫印迹检测F-actin/G-actin的值以及肌动蛋白相关蛋白2（actin-related protein 2/3,Arp2/3）复合物的表达水平。实验结果表明,过表达P53抑制细胞骨架铺展,降低F-actin/G-actin的值,Arp2/3复合物表达降低;敲低P53出现相反的结果。综上所述,本文考察了miR-125a-5p在悬浮状态调控的细胞骨架重塑中的作用,发现悬浮状态诱导的miR-125a-5p通过P53/Arp2/3通路促进F-actin表达,实现细胞骨架的重塑。本文研究结果可为转移性乳腺癌的诊断和治疗提供潜在的新靶点。
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