新型冠状病毒感染（Corona Virus Disease 2019,COVID-19）对人们的健康造成了巨大危害,开发针对新型冠状病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-Co V-2,简称新冠病毒）的抑制剂是一种有效应对疫情的方法。由于新冠病毒的主蛋白酶（Main protease,Mpro）在病毒复制过程中起着必不可少的作用,且在人体内没有同源靶点,因而是一个理想的药物靶点。计算机科学的发展带动了化学信息学的发展,其中,计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design,CADD）、人工智能药物设计（Artificial Intelligence Drug Design,AIDD）等新技术的快速发展,可以帮助人们更加高效地筛选设计药物分子。本论文采用分子对接、分子动力学模拟研究了分子与新冠病毒主蛋白酶的相互作用机制;结合相似性搜索和定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationship,QSAR）筛选了高活性抑制剂;采用分子生成的方法获得了一些新的抑制剂分子。论文的主要研究内容如下:第一章:对新冠病毒、新冠病毒主蛋白酶及其抑制剂做了介绍,并对计算机辅助药物分子设计和人工智能辅助药物分子设计做了简单介绍。同时总结了这些方法在针对新冠病毒药物设计及其相关机理研究中的应用。第二章:以11a和PF-07321332为代表的拟肽分子是新冠病毒主蛋白酶的有效抑制剂。本章利用分子动力学模拟的方法探索了11a和PF-07321332与新冠病毒主蛋白酶的作用机制。结果表明,此类拟肽分子的P1和P1’片段在结合过程中起着重要作用,P2和P3片段有优化潜力。因此,我们重新选取了一些针对SARS-Co V和SARS-Co V-2主蛋白酶抑制剂的片段替代原有的P2和P3片段,得到新分子后采用分子对接和分子动力学模拟进行了进一步筛选,获得了两个有潜力的抑制剂并通过ADMET性质预测得到了进一步确认。第三章:相似性原理是基于配体的药物设计的重要基础。根据相似性是否具有全局或局部特性,可以将分子相似性划分为全局相似和局部相似。在本章中,我们使用相似性搜索和定量构效关系模型筛选针对新冠病毒主蛋白酶的抑制剂,这样可以综合考虑全局相似和局部相似。首先,我们采用机器学习算法在已有的针对新冠病毒主蛋白酶活性抑制剂数据集上建立了定量构效关系模型,模型在测试集上的ROC-AUC为0.9110,说明模型可以较好区分高活性抑制剂和低活性抑制剂。然后,通过SHAP（Shapley Additive ex Planations）对建立的模型进行了分析,发现吡啶环的存在有利于抑制剂的活性。接着,采用相似性搜索的方法筛选分子并结合建立的定量构效关系模型获得了11个可能的抑制剂分子。最后,通过分子对接后的MM/GBSA计算表明筛选得到的分子具有较高的活性。第四章:虚拟筛选一般是通过分子对接或训练好的模型在一个较大的数据库筛选可能的活性分子。然而,已有数据库中的分子只占化学空间的一部分,使用分子生成的方法可以探索更广大化学空间中的分子。在此章,我们训练了一个变分自编码器（Variational Autoencoder,VAE）模型用于生成活性抑制剂所在化学空间周围的分子。在模型中使用长短期记忆（Long Short Term Memory,LSTM）神经网络处理SMILES表示的分子。我们分两步训练模型:在Ch EMBL数据集上训练模型,之后在活性抑制剂数据集上对模型进行调整;在分子生成阶段,我们对编码器的输出添加随机扰动达到采样目的,从而使模型能生成活性抑制剂所在化学空间周围的分子。计算发现,生成分子的性质分布接近于原有的抑制剂分子。最后对生成的分子进行了ADMET筛选、可合成性评分和分子对接模拟。结果表明,模型生成的一些分子的对接得分较高,有成为新抑制剂分子的潜力。