研究背景:子宫肌瘤是妇科最常见的良性肿瘤。近年来,随着超声诊断技术的广泛应用,有报道子宫肌瘤的发病率高达77%左右,但其发病机制还不是十分清楚。目前主流学说认为,子宫肌瘤是雌孕激素依赖性肿瘤,并且最近几年的研究表明,甾体激素在细胞增殖和分化中的作用是通过多种生长因子来调节的。由于多种生长因子、激素等的信号转导通路中都有JAK激酶和STAT蛋白的参与,该途径的缺陷和异常活化与多种疾病的发生、发展及预后都有密切的关系。STAT3是STAT即信号传导和转录激活因子家族的重要成员,其信号转导通路是在细胞因子、生长因子等细胞外信号刺激下,主要通过酪氨酸磷酸化作用成为磷酸化STAT3单体,并形成二聚体转移入核,活化STAT3可作用于细胞核内特异的DNA结合位点,调节下游基因的表达,在细胞凋亡的调控、新生血管的形成等过程中发挥重要作用。细胞周期蛋白D1(CyclinD1)是STAT3下游信号途径中的一个重要的调控基因,参与细胞周期的调控,其异常表达可加速细胞周期循环,导致细胞持续异常增殖。VEGF(血管内皮生长因子)是迄今认为的最重要的血管生成诱导因子之一。有报道VEGF基因直接由STAT3蛋白调节,STAT3在VEGF基因启动子区域有结合位点,持续激活STAT3能诱导VEGF的表达,导致肿瘤新生血管的形成。白细胞介素6(IL-6)是迄今发现的功能最为广泛的细胞因子之一,可以调节免疫反应、血细胞生成及多种细胞的增殖和分化。其多能性是由广泛表达于多种细胞表面的IL-6受体介导的。IL-6可以通过其受体活化胞内的一系列信号蛋白分子从而实现IL-6反应基因的诱导表达。在此过程中,JAK蛋白酪氨酸激酶家族中的Jak1、Jak2和Tyk2;STATs家族中的STAT3和STAT1;以及Ras信号途径的各种信号蛋白分子广泛地参与了IL-6在各种靶细胞中的信号传导功能,并形成了两条IL-6信号传导途径:Ras/MAPK途径和JAK/STAT途径。在JAK/STAT途径中,IL-6主要激活STAT3,并且在一些肿瘤如头颈部癌中发现,STAT3异常活化与CyclinD1蛋白的表达呈正相关。子宫肌瘤虽是一种良性肿瘤,但其肌瘤细胞也具有一些恶性肿瘤细胞的特点,如表达VEGF增多、凋亡抑制基因survivin和抗凋亡蛋白bcl-2表达增强。但国内外有关IL-6/STAT3/CyclinD1、VEGF信号通路信息分子在子宫肌瘤的表达研究报道很少,本课题初步探讨IL-6/STAT3/CyclinD1、VEGF在子宫肌瘤的表达,并分析了其可能的作用机制,为进一步研究子宫肌瘤的发病机制提供证据。目的:1)研究IL-6/IL-6R、STAT3/CyclinD1、VEGF在子宫肌瘤和同源正常子宫平滑肌的表达。2)研究子宫肌瘤患者血清IL-6的水平。3)初步探讨IL-6/STAT3/CyclinD1、VEGF信号通路在子宫肌瘤发病中的作用。方法:1)采用RT-PCR法检测STAT3、IHC法检测磷酸化STAT3在子宫肌瘤和同源正常子宫平滑肌的表达。2)采用RT-PCR法检测CyclinD1、VEGF在子宫肌瘤和同源正常子宫平滑肌的表达。3)采用western blot、IHC和RT-QPCR法检测子宫肌瘤和同源正常子宫平滑肌IL-6的表达。4)采用western blot和RT-PCR法检测子宫肌瘤和同源正常子宫平滑肌IL-6R的表达。5)采用ELISA法检测子宫肌瘤患者和正常健康育龄妇女血清中IL-6的水平。结果:1) STAT3和磷酸化STAT3在子宫肌瘤的表达要明显高于同源正常子宫平滑肌,P＜0.05。2)与同源正常子宫平滑肌相比,CyclinD1、VEGF在子宫肌瘤的表达增强,差异有统计学意义,P＜0.05。3)IL-6无论是基因还是蛋白水平上,在同源正常子宫平滑肌的表达都要高于子宫肌瘤,P＜0.05。4)IL-6R在子宫肌瘤和同源正常子宫平滑肌的表达差异无统计学意义,P＞0.05。5)子宫肌瘤患者与健康育龄妇女血清中IL-6水平比较无显著差异,P＞0.05。结论:子宫肌瘤STAT3及下游CyclinD1、VEGF表达明显高于正常子宫平滑肌。STAT3在子宫肌瘤的高表达,可活化下游基因如Cyclin D1,VEGF等通过调节细胞周期,抑制细胞凋亡,促进局部血管形成参与肌瘤的发病。尽管IL-6是与肿瘤关系非常密切的一个细胞因子,并且可通过激活STAT3发挥其生物学作用,但研究发现子宫肌瘤局部低表达IL-6,与子宫肌瘤高表达STAT3不一致,肌瘤STAT3的活化可能通过其他的生长因子途径。