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研究目的1.探究PSMA在6种常见肿瘤组织中的表达情况;2.分析研究以PSMA为靶点的小分子核素PET/CT显像检查对前列腺癌的诊断效能;3.分别建立膀胱尿路上皮癌和前列腺癌的PDTX模型,并基于两种肿瘤模型完成以PSMA为靶点的免疫治疗的初步研究。研究方法1.随机选取2016年3月至2017年3月西京医院确诊为6种常见肿瘤的病理组织切片共145例,分别为乳腺癌24例,卵巢癌25例,肝细胞癌25例,肾透明细胞癌26例,膀胱尿路上皮癌23例,前列腺癌22例,分别以免疫组化方法初步分析PSMA在各肿瘤组织上的表达情况。2.回顾性分析2017年6月至2018年7月西京医院93例同期行68Ga-PSMA-617PET/CT及mpMRI检查的疑诊前列腺癌患者的临床资料,分析该93例患者68Ga-PSMA-617 PET/CT与多参数MRI对初诊前列腺癌原发灶诊断效能,评估良恶性前列腺组织中放射性PSMA配体最大标准摄取值SUVmax（MaximumStandardized Uptake Value）的差异,同时分析前列腺癌组织SUVmax与肿瘤分级的相关性。3.分别收集2017年1月至2019年1月共55例前列腺癌术后标本及2017年6月至2018年11月共16例膀胱尿路上皮癌术后标本,建立前列腺癌和膀胱尿路上皮癌PDTX模型,分析成瘤率与各标本临床病理特征之间的相关性。分别将两种肿瘤建成的PDTX模型P1代组织切片进行免疫组化染色分析PSMA表达情况。利用PSMA表达阳性的前列腺癌PDTX模型进行PSMAb抗体免疫治疗研究。研究结果1.6种常见肿瘤的病理组织切片共145例,PSMA表达阳性率分别为乳腺癌37.5%,卵巢癌4.0%,肝细胞癌72.0%,肾透明细胞癌0,膀胱尿路上皮癌69.6%,前列腺癌100%。在5种有阳性表达的肿瘤组织中,除前列腺癌外,余4种肿瘤组织PSMA均表达于肿瘤血管,前列腺癌肿瘤细胞和血管均有PSMA表达。2.在入组的93例前列腺癌病例中,以病理结果为诊断金标准,确诊前列腺癌56例,非前列腺癌37例。多参数MRI检查的敏感度87.50%,特异度56.70%,阳性预测值75.38%,阴性预测值75.00%;68Ga-PSMA-617 PET/CT检查的敏感度92.80%,特异度83.78%,阳性预测值89.60%,阴性预测值88.50%。以SUVmax值及PI-RADS评分作为68Ga-PSMA-617 PET/CT检查和多参数MRI检查的诊断参数,绘制ROC曲线,并确定最佳临界点,SUVmax值的曲线下面积AUC1=0.928,PI-RADS评分曲线下面积AUC2=0.816,p=0.028,并确定SUVmax=4.795为最佳临界点。93例入组疑似前列腺患者中,血清总PSA<20 ng/ml共67例。有显著意义的前列腺癌共30例,非显著意义的前列腺癌患者及阴性病例共37例。分别以SUVmax值及PI-RADS评分作为诊断参数绘制ROC曲线,并确定最佳临界点,SUVmax值的曲线下面积AUC1=0.909,PI-RADS评分曲线下面积AUC2=0.695,p=0.003。并确定SUVmax=5.05为最佳临界点。93例入组疑似前列腺癌患者中,不同血清总PSA值患者SUVmax值的差异有统计学意义,且PSA值与SUVmax呈正相关,良性前列腺组织的SUVmax值低于前列腺癌组织的SUVmax值,差异有统计学意义。56例确诊前列腺癌患者中,不同Gleason评分和ISUP分级分组的前列腺癌组织的SUVmax值之间差异有统计学意义,且Gleason评分、ISUP分级分组与SUVmax值呈正相关。3.本研究分别于2017年1月至2019年1月和2017年6月至2018年11月,共收集55例前列腺癌标本和16例膀胱尿路上皮癌标本,截至2019年3月1日共建成P1代前列腺癌PDTX模型14例和膀胱尿路上皮癌PDTX模型8例。总成瘤率分别为25.45%和50.00%,HE染色形态学检测和STR检测鉴定该建成的模型均为各自P0代同源肿瘤。分别分析两种肿瘤患者的临床病理参数发现,对于前列腺癌,Gleason评分8-10分组的成瘤率为37.50%,6-7分组成瘤率为8.70%,差异有统计学意义（P=0.016）,而对于膀胱尿路上皮癌,Ki-67增值指数<50%分组的成瘤率为22.22%,≥50%分组成瘤率为85.71%,差异有统计学意义（P=0.041）。将14例PDTX前列腺癌模型和8例膀胱尿路上皮癌模型P1代组织切片分别进行免疫组化染色分析PSMA表达情况。前列腺癌PDTX模型13例阳性表达（8例强阳性,5例弱阳性）,均在肿瘤细胞膜表达,1例阴性表达,8例膀胱尿路上皮癌PDTX模型均为阴性表达。利用PSMA表达阳性的前列腺癌PDTX模型进行PSMAb抗体免疫治疗研究。经过8次给药并停药观察11天后,根据肿瘤生长曲线,两组PSMAb治疗组的肿瘤体积明显小于IgG阴性对照组。以上结果说明,PSMAb能够在体内抑制PSMA阳性前列腺癌的生长。研究结论1.PSMA在前列腺癌的肿瘤细胞包膜和肿瘤血管均有阳性表达,而对于乳腺癌、卵巢癌、肝细胞癌和膀胱尿路上皮癌,只在肿瘤血管上有阳性表达。2.以PSMA为靶点的68Ga-PSMA-617 PET/CT显像检查对前列腺癌的诊断效能在特异度方面可能更优于多参数MRI。PSA值、Gleason评分和ISUP分级分组与SUVmax值呈正相关关系,SUVmax值可以作为有意义的参考指标诊断有临床意义的前列腺癌从而避免过度诊断。3.PSMAb抗体对PSMA表达阳性的前列腺癌PDTX模型有一定抑制作用,提示PSMA可作为前列腺癌免疫治疗的有效靶点。