钙调控蛋白参与的NLRP3炎症小体激活在高血压所致射血分数保留的心力衰竭中的作用机制研究

来源 :兰州大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:mhyu
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背景:高血压是导致射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)的常见病因,NLRP3炎症小体的激活在HFpEF发生发展中具有重要作用。当细胞内Ca2+超载导致线粒体功能障碍和结构改变时,活性氧(ROS)的产生增加,这些刺激导致NLRP3炎症小体组装,继而触发下游炎症因子IL-1和IL-18的激活和成熟,放大机体的炎症反应,导致心脏损伤。目前的研究显示钙调控蛋白在NLRP3炎症小体的激活中发挥重要作用,但有关钙调控蛋白参与NLRP3炎症小体的激活在高血压所致HFpEF中的作用机制尚未明确。因此,本研究假设钙调控蛋白通过参与NLRP3炎症小体的激活进而促进了HFpEF的发生与发展。目的:明确NLRP3炎症小体的激活可能促进HFpEF的发生发展,探讨钙调控蛋白对NLRP3炎症小体和HFpEF的影响以及可能的作用机制。方法:本研究使用12周龄雌性自发性高血压大鼠(SHR)(n=60),同周龄雌性Wistar京都种大鼠(WKY)(n=15)作为正常对照组,共分为五组,分别为:WKY组;SHR+地尔硫卓(SHR+Dil)组;SHR+NLRP3炎症小体抑制剂(SHR+16673)组;SHR+mito-Tempo(SHR+Tempo)组和SHR组。药物干预8周后进行以下测定:(1)测定各组大鼠鼠尾血压,包括收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和平均血压(MBP)。(2)ELISE法测定各组大鼠血浆中的BNP水平。(3)经胸超声心动图测定以下数值:舒张期室间隔厚度(IVS d)、左室后壁厚度(LVPW)、左室收缩末内径(LVESD)、左室舒张末内径(LVEDD)、射血分数(EF)、短轴缩短率(FS)、舒张早期二尖瓣血流速度(E)、舒张晚期二尖瓣血流速度(A)、舒张早期二尖瓣环组织运动速度(E’)和舒张晚期二尖瓣环组织运动速度(A’)。(4)测定氧化应激相关指标包括:血浆中的IL-1β水平、心肌组织中的丙二醛(MDA)含量和心肌组织中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NOX4)水平。(5)Western-blot技术检测大鼠心肌组织中NLRP3炎症小体相关蛋白NLRP3和ASC的水平。(6)Western-blot技术检测大鼠心肌组织中钙调控蛋白的水平,包括钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱδ(Ca MKⅡδ)和Ca2+-ATP酶2a(SERCA2a)。(7)HE染色对各组大鼠心肌细胞形态学变化进行观察。结果:(1)各组大鼠血压变化:干预前,与WKY大鼠相比,SHR组SBP、DBP和MBP均显著升高(P<0.05)。干预8周后,与SHR组相比,SHR+Dil和SHR+16673组SBP、DBP和MBP均降低,结果具有统计学意义(P<0.05),而SHR+Tempo组血压下降不明显,差异无统计学意义(P>0.05)。(2)与WKY大鼠相比,SHR组血浆中的BNP水平明显升高(P<0.05),与SHR组相比,SHR+Dil、SHR+16673和SHR+Tempo组BNP水平降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。(3)在心脏的结构指标中,与WKY大鼠相比,SHR组的IVS d和LVPW均增加,结果具有统计学意义(P<0.05),与SHR组相比,SHR+Dil、SHR+16673和SHR+Tempo组LVPW均降低,结果具有统计学意义(P<0.05),但IVS d变化不明显,差异无统计学意义(P>0.05)。心脏的功能指标中,与WKY大鼠相比,SHR组E/A比值和E/E’比值均升高(P<0.05),与SHR组相比,SHR+Dil、SHR+16673和SHR+Tempo组E/A比值和E/E’比值均降低,结果具有统计学意义(P<0.05)。各组大鼠EF、FS、LVESD和LVEDD之间无差异(P>0.05)。(4)氧化应激指标检测结果显示,与WKY大鼠相比,SHR组心肌组织中的MDA含量和NOX4蛋白的水平以及血浆中IL-1β的水平均升高,结果具有统计学意义(P<0.05),与SHR组相比,SHR+Dil、SHR+16673与SHR+Tempo组心肌组织中MDA含量和NOX4蛋白水平以及血浆中IL-1β水平均降低(P<0.05)。(5)与WKY大鼠相比,SHR组心肌组织中NLRP3和ASC的水平均显著升高(P<0.05),与SHR组相比,SHR+Dil、SHR+16673与SHR+Tempo组NLRP3和ASC的水平降低,结果具有统计学意义(P<0.05)。(6)与WKY大鼠相比,SHR组心肌组织中CaMKIIδ的水平升高(P<0.05),与SHR组相比,SHR+Dil组、SHR+16673组与SHR+Tempo组CaMKIIδ的水平降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。与WKY大鼠相比,SHR组心肌组织中的SERCA2a水平降低,具有统计学意义(P<0.05),与SHR组相比,SHR+Dil组和SHR+16673组SERCA2a的表达水平升高,结果具有统计学意义(P<0.05),但SHR+Tempo组与SHR组之间无明显差异(P>0.05)。(7)HE染色结果显示,与WKY大鼠相比,SHR组心肌细胞肥大,排列紊乱,与SHR组相比,SHR+Dil、SHR+16673和SHR+Tempo组心肌细胞肥大程度稍有减轻。结论:钙调控蛋白Ca MKⅡδ和SERCA2a参与了NLRP3炎症小体的激活,激活后的NLRP3炎症小体促进了HFpEF的发生与发展。
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