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帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是全球最常见的神经系统退行性疾病之一,临床表现包括静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势步态异常等运动症状和便秘、嗅觉减退、抑郁等非运动症状。患者的生活质量受到严重影响。其确切病因和发病机制尚不清楚。目前仍缺乏有效的治疗药物,已有药物仅能改善症状却不能延缓病情进展。因此,阐明PD的发病机制,研发新的抗PD药物具有重要的科学意义。已有几项研究显示,过氧化物酶增殖物激活受体β/δ(peroxisome proliferater-activated receptor,PPARβ/δ)激动剂对于 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)诱导的 PD 小鼠模型能够发挥神经保护作用。然而,关于其神经保护作用的分子机制并不清楚。神经炎症在帕金森病的病理生理学机制中起着重要的作用。研究已证实PPARβ/δ激动剂在血管炎症相关疾病、消化系统炎症性疾病、代谢系统炎症性疾病中有着确切的抗炎作用。因此,本课题主要想验证这样的科学假说:PPARβ/δ激动剂通过抑制炎症反应而达到对MPTP诱导的PD小鼠模型的神经保护作用。目的:研究PPARβ/δ激动剂GW501516对MPTP诱导的PD小鼠多巴胺能神经元降解和行为学障碍的影响,同时探讨其对中脑部位NF-κB介导的炎症通路的影响。方法:将小鼠分为对照组、MPTP组、低剂量组、中等剂量组、高剂量组,给予不同剂量的GW501516处理MPTP诱导PD小鼠模型。在MPTP给药后第七天进行行为学检测。所有小鼠在MPTP给药的第十天采用深度麻醉处死,收集它们的大脑进行检测。(1)通过爬杆实验和旋转实验对小鼠模型进行行为学检测。(2)采用高效液相色谱法(High-performance liquid chromatography,HPLC)检测纹状体部位多巴胺(DA)水平及其代谢产物(DOPAC、HVA)的水平。(3)采用免疫荧光法和蛋白免疫印迹法(Westernblotting)评价多巴胺能神经元的丢失、凋亡情况。(4)采用分光光度法测定氧化应激的水平。(5)采用实时荧光定量 PCR(Real-Time polymerase chain reaction,Real-Time PCR)和蛋白免疫印迹法测定环氧合酶-2(COX-2)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的水平。(6)采用实时荧光定量PCR和酶联免疫吸附试验(ELISA)测定促炎因子IL-1β、IL-6 and TNF-α的表达。(7)采用蛋白免疫印迹法评估NF-κB活化的水平。(8)采用蛋白免疫印迹法测定GFAP和Iba-1的表达。结果:(1)GW501516能缩短MPTP诱导的PD小鼠Turn time和T-LA,增加其在滚筒停留时间;(2)GW501516提高MPTP诱导的PD小鼠纹状体部位DA的水平,但不能提高DOPAC和HVA的水平;(3)GW501516减轻MPTP诱导的PD小鼠黑质致密部TH阳性神经元的缺失,提高TH蛋白表达水平,减轻神经元凋亡;(4)GW501516减弱MPTP诱导的PD小鼠MDA水平,增加SOD活性和CAT活性;(5)GW501516下调MPTP诱导的PD小鼠中脑部位TNF-α、IL-1β和IL-6的mRNA表达和蛋白表达水平;(6)GW501516下调MPTP诱导的PD小鼠的iNOS和COX2的mRNA表达和蛋白表达;(7)GW501516下调MPTP诱导的PD小鼠的p65蛋白表达水平和p65 Ser536位点磷酸化水平;(8)GW501516下调MPTP诱导的PD小鼠GFAP和Iba-1的蛋白表达水平。结论:GW501516能抑制MPTP诱导的PD小鼠模型中的NF-κB介导的炎症通路实现神经保护作用。更重要的是,GW501516可能是通过抑制星形胶质细胞的活化实现对NF-κB介导的炎症通路的抑制的。因此,PPARβ/δ激动剂对于PD的神经保护作用可能的机制之一是抑制星形胶质细胞内NF-κB的活化。