第一部分:国内脑静脉窦血栓形成的流行病学特点研究目的:脑静脉窦血栓形成(CVST)是一种罕见的疾病,目前基础性研究以欧美国家为主,亚洲地区对此研究较少,国内对CVST致病原因及危险因素等的研究更为欠缺,尤其是对于包括蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶Ⅲ缺乏、V因子及凝血酶原G20210A基因突变等在内的CVST易栓状态的研究鲜有报道。其流行病学特点因国家、地区、人种不同而呈现出一定的差异性。我们的目的是通过总结近10年来山东大学齐鲁医院确诊的CVST患者的病例资料,回顾性分析国内CVST患者的流行病学特征,并与国际CVST研究中心(ISCVT)的数据进行对比,明确国内CVST的流行病学特点及与国外相关研究的异同,分析不同因素与预后之间的关系,进而为后续治疗提供基础支持。研究方法:回顾性分析山东大学齐鲁医院自2007年1月-2017年1月10年间共172例有完整随访记录的CVST治疗患者的临床资料,整理总结CVST患者的性别、年龄、发病危险因素、临床症状、住院天数、栓塞部位、有无癫痫、有无颅内出血、主要治疗方式、静脉窦再通情况、有无复发、神经功能缺失、改良mRS评分、死亡及临床预后等方面的数据,并与ISCVT的主要数据进行比较,统计分析与国内CVST预后相关的危险因素。研究结果:所有172例CVST患者中,年龄范围为(7-70岁),<18岁的未成年人7人,成人165人。平均年龄为34.40± 12.71岁,成人平均年龄35.53± 12.73岁。其中男性患者78人,平均年龄为33.53±12.84岁,女性患者94人,平均年龄为35.13±12.55岁,男:女=1:1.2。入院时89.2%(148/166,缺失6例)的病人表现为头痛,31.4%(54/172)的病人发病期间出现癫痫,18.8%(31/165,缺失7人)的患者出现肢体活动障碍,7.5%(12/166,缺失6人)的患者出现感觉障碍,13.4%(23/172)的患者出现意识障碍,11.6%(19/164,缺失8人)的患者出现复视或视力障碍,9.9%(17/172)的患者出现呕吐,5.23%(9/172)的患者出现运动性或感觉性或混合性失语。颅内静脉窦血栓受累部位依次为横窦129例、乙状窦99例、上矢状窦91例、直窦48例、窦汇16例、颈内静脉12例、下矢状窦12例、大脑大静脉7例。横窦狭窄患者7例。154名患者血栓同时累及多个静脉窦;单一部位受累共18人,其中上矢状窦15人,横窦3人。CVST发病危险因素方面,高同型半胱氨酸血症占比最高为24.7%(40/162,缺失10例),其次为妊娠及产褥为20.9%(36/172),占女性病例比例为38.3%(36/94),蛋白C缺乏、蛋白S缺乏为19.9%(32/161,缺失11例);贫血13.7%(23/167,缺失5例);中耳炎、乳突炎、鼻窦炎共12.2%(21/172),其中确诊为化脓性感染者为2.9%(5/172);口服避孕药者8.7%(15/172),占女性病例比例为16.0%(15/94);抗凝血酶Ⅲ缺乏10人占比为5.8%(10/172),腹泻、脱水者比例为5.8%(10/172),有颅内静脉窦血栓或深静脉血栓家族史者占比3.5%(6/172),其余少数文中详述。38.4%(66/172)的病人发病期间出现颅内出血。主要治疗方式包括:单纯抗凝治疗130人、血管内介入治疗36人、去骨瓣减压治疗6人(其中联合介入治疗5人),其余6人拒绝EVT治疗,给予对症治疗。172例病人发病至首次就诊平均时间间隔为25.45±36.44天,平均住院时间为15.38±7.54天,出院时mRSO分116人,mRS1分20人,mRS2分8人,mRS3分8人,mRS4分9人,mRS5分4人,mRS6分7人,平均mRS评分0.91±1.66。出院时预后良好病人(mRS≤2)为83.7%(144/172);预后不良病人为16.2%(28/172),其中死亡患者6人3.5%(6/172)。出院6个月后,平均mRS降至0.45± 1.03,预后良好病人(mRS≤2)为86.6%(149/172);出院12个月后,平均mRS进一步降至0.42±0.76,预后良好病人(mRS≤2)为88.4%(152/172)。12个月后完全再通比例为84.9%(146/172),部分再通比例为15.1%(26/172)。复发5人,其中3人系出院后停用华法林引起。随访过程中无出血或死亡患者。研究结论:1.本组研究显示国内CVST病例平均发病年龄为34.40岁,其中成人平均年龄为35.53岁,男:女=1:1.2;最常见的临床症状及体征为头痛89.2%,其后依次为癫痫31.4%,运动障碍18.8%,意识障碍13.4%,视力障碍11.6%,感觉障碍9.9%等;38.4%的病人发病期间合并颅内出血;CVST发病危险因素方面;高同型半胱氨酸血症占比最高为24.7%,蛋白C缺乏、蛋白S缺乏为19.9%,抗凝血酶Ⅲ缺乏为5.8%,贫血13.7%,腹泻、脱水为5.8%,女性病人中妊娠及产褥为38.3%,女性中口服避孕药比例为16.0%;CVST最易受累部位依次为横窦、乙状窦、上矢状窦、直窦、窦汇、颈内静脉、下矢状窦、大脑大静脉;发病至首次就诊平均时间间隔为25.45±36.44天;平均住院时间为15.38±7.54天;出院时预后良好率为83.7%,出院12个月预后良好率为88.4%。2.与ISCVT组相比较:本组CVST患者女性占比小于ISCVT组(54.7%<74.6%),成人平均发病年龄较ISCVT组年轻(35.53<39.1岁),妊娠及产褥期比例高于ISCVT(38.3%>20.1%),口服避孕药病人比例明显低于ISCVT组(16.0%<54.3%);经logistic回归分析本组研究显示CVST患者意识障碍、颅内出血、直窦等与不良预后相关,为CVST预后不良的高危因素,而ISCVT组显示男性、中枢神经系统感染、恶性肿瘤、深静脉系统血栓形成、颅内出血、年龄>37岁与不良预后相关。第二部分:CVST血管内介入治疗的安全性、有效性研究研究目的:对于诊断明确的CVST病人的治疗,目前国内外指南的基本共识是包括肝素、低分子肝素、华法林等药物在内的系统性抗凝治疗。但对于抗凝效果不佳、严重意识障碍、广泛静脉窦血栓形成、合并颅内出血的重症CVST患者,由于抗凝治疗起效相对慢、有加重颅内出血的可能等风险,多数临床医生对抗凝治疗的应用有很大顾忌,而血管内介入治疗可以快速疏通堵塞静脉窦、快速缓解颅内压增高症状,与去骨瓣减压术等一起被美国卒中协会(ASA)等推荐为多种主要治疗手段之一。但由于该类病人进行不同治疗方案的随机性研究无法通过伦理学审议,目前国际上缺乏随机对照结果的研究,虽然实际应用的结果提供了治疗有效的临床经验,但是其安全性、有效性的分析仍以个案报道和小样本研究数据为主,对于其治疗方案的选择仍有争议,因此目前该治疗手段仅是ASA的推荐治疗方案。我们的目的是通过回顾性总结近10年来山东大学齐鲁医院确诊的CVST患者的病例资料,分析接受血管内介入治疗的CVST患者的临床资料,通过我们对重症CVST的血管内介入治疗数据来探索其诊治的最佳方案,并评估其安全性及有效性。研究方法:回顾性分析山东大学齐鲁医院自2007年1月-2017年1月10年间总共36例有完整随访记录的CVST血管内介入治疗(包括支架拉栓术、机械碎栓术、狭窄部位球囊成形术、支架成形术、直接接触性溶栓术、持续静脉接触性溶栓术等)患者的临床资料,术后给予常规抗凝治疗,整理记录CVST患者的术前GCS评分、术后GCS评分、MRV或DSA或CTV评估静脉窦再通的程度(有或无、完全或不完全)、出院时改良mRS评分、出院6月改良mRS评分、出院12月改良mRS评分、术后有无复发、死亡情况等指标,分析血管内介入治疗的安全性及有效性。研究结果:本组病人接受一种或多种联合的血管内介入治疗:机械碎栓术33人,局部溶栓术33人,支架取栓21人,静脉持续性溶栓18人,球囊成形术4人,支架成形术4人。除了介入治疗,还有5人同时进行了去骨瓣减压术。36例接受血管内介入治疗的CVST患者术前GCS评分平均为12.29±4.18,术后GCS评分平均为14.6±3.03,经t检验统计显示p<0.05,术前术后GCS评分差异有统计学意义;出院时改良mRS评分平均为1.54±1.78,预后良好病人(mRS≤2)为69.4%(25/36);出院6个月改良mRS评分平均为1.03±1.15,预后良好病人(mRS≤2)为77.8%(28/36);出院12个月改良mRS评分平均为0.89±1.02,预后良好病人(mRS≤2)为83.3%(30/36)。本组接受EVT治疗的36例CVST患者在住院及随访过程中无一例死亡,12个月后完全再通比例为80.6%(29/36),部分再通比例为19.4%(7/36)。遗憾的是同期6例拒绝接受血管内介入治疗的6例病人全部死亡。研究结论:1.血管内介入技术对于CVST患者的治疗是一种安全、有效的治疗技术。2.重症CVST患者单纯抗凝治疗风险大,仅靠对症支持治疗死亡率极高,一旦经过及时有效的治疗且顺利度过危险期,整体预后良好。