【摘 要】
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目的:研究通过建立大鼠肺纤维化模型,选用银杏叶提取物做为治疗药物,探讨银杏叶提取物对P38MAPK通路及上皮间质转化（EMT）的影响,阐明银杏叶提取物对肺纤维化的干预机制,为从中医药角度寻求多靶点防治肺纤维化提供理论依据。方法:60只SPF级SD雄性大鼠适应性喂养1周后,随机分为空白对照组、肺纤维化模型组、吡非尼酮组、银杏叶提取物组,每组15只。除空白对照组外,其余三组通过一次性气管内注射博来霉素
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目的:研究通过建立大鼠肺纤维化模型,选用银杏叶提取物做为治疗药物,探讨银杏叶提取物对P38MAPK通路及上皮间质转化（EMT）的影响,阐明银杏叶提取物对肺纤维化的干预机制,为从中医药角度寻求多靶点防治肺纤维化提供理论依据。方法:60只SPF级SD雄性大鼠适应性喂养1周后,随机分为空白对照组、肺纤维化模型组、吡非尼酮组、银杏叶提取物组,每组15只。除空白对照组外,其余三组通过一次性气管内注射博来霉素（5mg/kg）的方法制备大鼠肺纤维化模型,造模当天记为第0天,造模后第1天开始空白组与模型组每日1次予生理盐水灌胃,吡非尼酮组与银杏叶提取物组每日1次分别予吡非尼酮溶液与银杏叶提取物溶液灌胃,连续灌胃28天,并于第14、28天灌胃给药后禁饮禁食8h,后处死动物取材。（1）取出右肺固定,石蜡包埋切片,通过HE染色、Masson染色观察大鼠肺组织病理改变,并进行肺泡炎症与纤维化严重程度评分;（2）取左肺上叶行碱性水解法测定肺组织羟脯氨酸（HYP）含量以判断胶原纤维沉积;（3）取左肺下叶用Westernblot法检测肺组织P38MAPK、肺纤维化标志物Coll-I、Coll-III及上皮间质转化（EMT）标志物E-cadherin、α-SMA的蛋白表达。结果:1、一般情况:空白组大鼠精神、食欲等一般状态良好,体重正常增长,实验期间无死亡;模型组大鼠精神状态差,体重逐渐下降,伴有明显呼吸急促或呼吸音重,部分出现口鼻腔出血,毛发干枯无光泽或伴有脱落,活动减少,食欲不佳,实验期间一共死亡3只;吡非尼酮组及银杏叶组,在造模后初期体重明显下降,精神状态差,与模型组症状相似,随着药物的持续干预,可见体重缓慢增长,精神、呼吸、活动度、食欲等一般情况有所好转,吡非尼酮组银与杏叶组实验期间各死亡1只和2只。2、HE染色、Masson染色:空白对照组肺泡结构完整,肺泡间隔无增厚,肺泡壁周围或间质仅有少量蓝色胶原沉积,在第14、28天均无明显病理改变。模型组在第14天出现严重炎症反应,大量炎症细胞浸润及成纤维细胞聚集,肺泡萎缩或塌陷,肺泡间隔明显增宽,肺泡周围及肺间质可见蓝色胶原纤维沉积,主要以炎症改变为主,并有向纤维化进展趋势;在第28天炎症反应较前改善,炎性细胞浸润较前减少,但肺组织结构破坏较前明显,视野区内可见大量蓝色胶原纤维,有连续性纤维化灶,呈弥漫性肺纤维化改变。予药物的持续干预后,与模型组相对应时间对比,吡非尼酮组、银杏叶提取组的上述病理改变有较明显改善或缓解,其病变程度不及模型组严重,吡非尼酮改善效果优于银杏叶提取物。3、HYP含量测定:与空白对照组对比,随着时间的推移,模型组肺组织HYP含量显著增加（P＜0.01）;经过药物干预后,吡非尼酮组与银杏叶组肺组织HYP含量较模型组降低（P均＜0.01）,且吡非尼酮HYP含量低于银杏叶提取物组（P＜0.01）,这说明银杏叶提取物可减少博来霉素诱导的大鼠肺部胶原纤维沉积。4、Westernblot法蛋白测定:与空白对照组相比,模型组肺组织的P38MAPK蛋白表达在14d、28d明显升高,且肺纤维化标志指标coll-Ⅰ、coll-Ⅲ及间质细胞标志物α-SMA蛋白表达也显著升高,上皮细胞标志物E-cadherin蛋白表达显著降低;予银杏叶提取物及吡非尼酮干预后,两组肺组织P38MAPK、coll-Ⅰ、coll-Ⅲ和α-SMA蛋白表达较模型组明显降低,E-cadherin蛋白表达较模型组显著升高;与吡非尼酮组对比,银杏叶提取物组P38MAPK在14d、28d对比没有统计学意义（P＞0.05）,coll-Ⅰ、coll-Ⅲ、α-SMA蛋白表达对比均有统计学意义（P＜0.01）,在第14天,银杏叶组肺组织E-cadherin蛋白表达高于吡非尼酮组（P＜0.01）,而在第28天低于吡非尼酮组（P＜0.01）。结论:1、银杏叶提取物和吡非尼酮均可以有效改善大鼠早期肺泡炎症及减少胶原纤维沉积而发挥抗肺纤维化的作用,但不可完全逆转其纤维化的发生。2、银杏叶提取物的抗纤维化效果不及被指南批准用于治疗IPF的吡非尼酮。3、银杏叶提取物可以通过增加上皮细胞的标志物E-cadherin的蛋白表达和抑制间充质细胞标志物α-SMA的蛋白表达而影响EMT的进程。4、银杏叶提取物可以降低P38MAPK蛋白表达水平,对P38MAPK有抑制作用,调控P38MAPK信号通路可能是抗肺纤维化的作用机制之一。
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