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研究背景人类朊蛋白病（prion diseases）是一组由异常朊蛋白(PrPSC)异常沉积所致的一种罕见的快速进展性、致死性、传染性中枢神经系统退行性疾病。主要临床表现为快速进展性痴呆。作为一种极其罕见疾病（年发病率约1/1000000）,朊蛋白病早期缺乏特异性诊断症状,一旦发病,无任何有效疗法,迅速死亡,一直受到全球临床实践和公共卫生领域的高度重视。根据异常朊蛋白的来源,可为散发型、遗传型及感染获得型三大类别。其临床表型主要包括克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob disease;CJD）、吉斯特曼-施特劳斯综合征（Gerstmann-Straussler syndrome;GSS）、致死性失眠症（fatal insomnia）和Kuru病等。其中CJD又分为四种亚型:散发型（sCJD）、变异型CJD（vCJD）、遗传型（gCJD）和医源型（iCJD）,四种亚型中sCJD占绝大多数。在中国,因脑组织病理获取率极低,朊蛋白病基本都是临床诊断,主要依据快速进展性痴呆等临床症状组合,结合神经影像、脑电图、脑脊液等辅助检查,予以诊断。因其发病率低,在临床实践中常会出现漏诊和误诊问题。近年来在国家疾控中心的支持下,河南地区发现不少散发型及遗传型朊蛋白病患者,河南已成为全国朊蛋白病高发地区。历来研究业已证实,无论散发型朊蛋白病还是遗传型朊蛋白病,其发病和临床表现均明显受朊蛋白基因（PRNP）影响。因汉族人群遗传背景差异,中国朊蛋白病人群的临床表现和遗传学特征并不十分清楚。当前采用的国内外的相关诊断标准并未在汉族朊蛋白病人群中做过验证。此外,临床所见强烈提示朊蛋白病具有极大的临床异质性,如临床表现多样化、发病年龄各异及病程长短不一等。虽然朊蛋白病的发病机制尚未明确,但是氧化应激和代谢异常学说已成为朊蛋白病研究的重要部分。本研究回顾了河南地区近年来诊断的的朊蛋白病病例,选取了临床、神经影像和辅助检查结果翔实的35例朊蛋白病病人进行分析。其中包括26例散发CJD（sCJD）患者和9例遗传型朊蛋白病患者。因散发型朊蛋白病和遗传型朊蛋白病的起病、临床表现、预后可能不同,本研究分别对散发型朊蛋白病和遗传型朊蛋白病进行研究。第一部分,总结河南地区26例散发型朊蛋白病患者的临床表现、神经影像、辅助检查特点,探讨河南地区朊蛋白病诊断的要点。第二部分总结了9例遗传型朊蛋白病患者临床和遗传学特征,探讨在中国汉族人群独特遗传背景下的遗传型朊蛋白患者的诊断思路。第三部分,针对朊蛋白病高度的临床异质性这一问题,对朊蛋白病患者血液氧化应激和血脂代谢标记物进行检测,探索朊蛋白病可能的疾病修饰因素。第一部分26例散发型朊蛋白病患者的临床及辅助检查特点分析研究目的总结26例临床诊断的散发型CJD患者临床表现及头颅磁共振成像（MR）、脑脊液14-3-3蛋白、脑电图等重要辅助检查的特点,探讨临床诊断的要点。方法所有26例散发型CJD患者均完成了头颅MR成像、脑脊液14-3-3蛋白检测、脑电图检查、PRNP基因筛查。总结本组病人的首发症状、确诊时的临床表现、诊治预后情况。分析头颅MR上信号异常的特点及分布情况。统计脑脊液14-3-3蛋白和脑电图尖慢复合波（PSWC）的阳性率情况。结果1.本组sCJD患者首发症状主要为快速进展性痴呆、视觉障碍及小脑共济失调。少数表现为精神情感异常、头晕等非特异性症状,无肌阵挛起病者。非特异性症状起病者,容易造成诊断延迟。2.本组患者确诊时,核心临床症候中肌阵挛和无动性缄默出现率较低（<50%）,提示肌阵挛和无动性缄默在中国sCJD早期诊断中敏感性偏低。3.辅助检查上,典型头颅MR异常的阳性率为96%,脑脊液14-3-3蛋白的阳性率64%,典型脑电图周期性尖慢复合波的阳性率50%。头颅MR在诊断中价值最高。4.头颅MR表现上,DWI序列阳性率最高（96%）,病灶模式以单独皮层和皮层/基底节共同受累为主（各占约50%）。新总结的T2WI相上“皮层假肥大征”,阳性率为27%。结论河南地区少数sCJD患者首发症状非特异性,后期部分核心临床症候敏感性偏低,临床表现结合头颅MR为诊断核心。第二部分9例遗传型朊蛋白病患者临床和遗传学特征分析研究目的遗传型朊蛋白病由人类朊蛋白基因（PRNP）致病突变所致。不同种族人群中遗传型朊蛋白病的常见突变位点和临床表型均有差别。本部分旨在探讨在中国汉族独特遗传背景下的9例遗传型朊蛋白病患者的临床和遗传学特征。方法9例病人均经基因测序证实携带PRNP致病突变。回顾性总结9例病人的遗传学特征和临床特点以及头颅MR、脑电图、14-3-3蛋白、多导睡眠监测等辅助检查结果。并与散发型朊蛋白病患者进行比较。结果1.河南地区遗传型朊蛋白病患者中发现D178N、E200K、V180I突变,以D178N最为常见（7/9）。4例具有阳性家族史。临床表型有CJD和FFI,无GSS。2.本组D178N-129M/M突变病人临床表型可为CJD和FFI。此与欧美人群中基本为FFI存在明显差异。决定中国汉族D178N突变的临床表型者并非129位氨基酸的多态性。3.首次发现2例D178N突变病人存在头颅MR异常,分别呈现为典型的CJD和FTD影像学特征。4.本组遗传型朊蛋白病患者头颅MR、脑电图、14-3-3蛋白阳性率分布为33%、22%、11%,均较s CJD组低。结论河南地区遗传型朊蛋白病PRNP基因热点突变为D178N,D178N-129M/M突变病人临床表型和影像表现较欧美人群有较大区别。因遗传型朊蛋白病临床表现更不典型,辅助检查阳性率很低,故基因检测至关重要。第三部分血清代谢标志物在朊蛋白病中的意义研究目的朊蛋白病具有明显的临床异质性,除遗传背景外,可能有其他保护性或致病性因素参与其中。而抗氧化应激能力和脂质代谢异常不仅被认为是重要的致病机制,而且可能为重要的疾病修饰因子。本部分首次检测朊蛋白病病人外周血中有关氧化应激和脂质代谢的标志物,探索朊蛋白病可能的疾病修饰因素。方法我们纳入26例朊蛋白病患者和29例年龄性别匹配的健康对照,对其血清尿酸、血脂等代谢标志物进行回顾性统计分析。所有患者均完成血清尿酸（UA）、总胆固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、载脂蛋白A1（Apo A1）等检测。对朊蛋白病组和对照组的血清尿酸、血脂水平比较,并分析其对发病年龄、生存期的影响。结果朊蛋白病患者其血清UA水平、LDL/HDL水平明显低于对照（UA:207.3±72.4μmol/L VS 269.0±88.9μmol/L,P<0.01;LDL/HDL:1.9±0.8 VS2.4±0.8;P<0.01）。朊蛋白病病人中,低尿酸水平者,发病年龄更早。UA水平、LDL/HDL比值水平与生存期无关。结论血清低尿酸和低LDL/HDL是朊蛋白病的易感因素和疾病修饰因子。氧化应激和脂质代谢异常可能参与朊蛋白病的发病。