【摘 要】
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G-四链体是一种非典型的核酸二级结构,并且已经被证明存在于人类细胞中。G-四链体参与了许多生理过程的调节,包括癌症相关基因的转录和翻译,因此,以G-四链体为靶点已成为一种有前景的新型抗肿瘤策略。目前,G-四链体配体的研究在国际上已备受关注。本文通过荧光光谱、圆二色光谱、凝胶电泳、细胞毒性、共聚焦荧光成像等手段研究了芳杂环配体与G-四链体之间的相互作用,并证明配体可以稳定细胞内G-四链体结构、影响细
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G-四链体是一种非典型的核酸二级结构,并且已经被证明存在于人类细胞中。G-四链体参与了许多生理过程的调节,包括癌症相关基因的转录和翻译,因此,以G-四链体为靶点已成为一种有前景的新型抗肿瘤策略。目前,G-四链体配体的研究在国际上已备受关注。本文通过荧光光谱、圆二色光谱、凝胶电泳、细胞毒性、共聚焦荧光成像等手段研究了芳杂环配体与G-四链体之间的相互作用,并证明配体可以稳定细胞内G-四链体结构、影响细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖。以下是本文的研究内容:1、萘啶类氢键二聚体配体选择性识别G-四链体结构并抑制肿瘤细胞增殖。圆二色光谱、荧光光谱、核磁等实验表明,萘啶类氢键二聚体配体可以诱导杂化G-四链体结构改变,同时提高杂化G-四链体结构的热稳定性。通过荧光光谱实验我们发现,配体对G-四链体结构具有选择性,其中L1的选择性相对较好。我们通过细胞凋亡、细胞周期、免疫荧光成像等实验研究了配体的生物活性。根据实验结果显示,L1和L3配体可以诱导HeLa细胞凋亡,并展现了中等的细胞毒性,并且可以与细胞核中DNAG-四链体结构结合,提高了 DNAG-四链体结构稳定性,引起细胞周期阻滞。2、吡啶类氧化响应性配体稳定端粒G-四链体结构并选择性抑制肿瘤细胞增殖。在Tris缓冲液中,PDS-B配体对G-四链体结构的热稳定性提升不明显,但是在H2O2含量较高的环境下,PDS-B配体可以发生氧化分解,生成PDS-S配体,显著提高G-四链体结构的热稳定性。PDS-B配体对于肿瘤细胞和正常细胞的杀伤力明显不同,以HepG2和LO2细胞为例,配体对LO2细胞的IC50值约为HepG2细胞的3倍,而PDS-S配体对LO2细胞的毒性远高于HepG2细胞。配体可以显著地诱导肿瘤凋亡、影响细胞周期,但对正常细胞作用不明显。3、萘啶吲哚类配体诱导杂化G-四链体结构转变并抑制肿瘤细胞增殖。圆二色光谱表明L5-DA配体可以诱导杂化型G-四链体结构转变成平行结构,并且将解链温度提高30℃以上。我们通过FRET实验证明,在过量ds26存在的情况下,配体可以选择性结合G-四链体结构,提高G-四链体稳定性。L5-DA配体对HeLa细胞展现了较强的细胞毒性,IC50值为4.3±0.2μM。并且该配体可以诱导HeLa细胞凋亡,抑制HeLa细胞增殖。免疫荧光成像实验显示,L5-DA配体加入后,BG4抗体荧光强度明显增加。这一现象证明,L5-DA配体可以提高HeLa细胞内G-四链体结构稳定性。
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