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喹啉是一类具有较高生物活性的杂环功能基,已被广泛应用于农医药的创制与研发中。喹啉活性功能基是新药研发的重要构建基序,是众多创新药物和天然产物的结构母核或药效团,喹啉类衍生物具有多种显著的生物活性。截止目前,已有许多喹啉类衍生物在抗肿瘤药物的研发中发挥重要作用,对多种肿瘤细胞系表现出较好的抑制活性,并且在临床上得以应用。据此,本论文以喹啉活性功能基为导向设计合成了三个不同系列的喹啉骨架类全新化学实体,并进行抗肿瘤活性评价研究,以期获得高活性的先导分子,为进一步开发具有喹啉骨架的全新抗肿瘤药物奠定基础。其主要内容分述如下:第一章:喹啉骨架类抗肿瘤化学实体的研究进展。迄今为止,已有很多科研工作者以喹啉活性功能基为导向设计合成了多种结构多样的喹啉类衍生物,可通过作用于不同的作用靶标如拓扑异构酶、G-四链体、微管蛋白、组蛋白去乙酰化酶、蛋白酪氨酸激酶和PI3K-ATM-mTOR通路等而发挥抗肿瘤作用,并且已有大量的喹啉类衍生物进入了临床评估。因此,以喹啉活性功能基为导向设计合成全新的抗肿瘤化学实体具有一定的研发前景。第二章:7-乙基-10-氟-20-O-（肉桂酸酯）-喜树碱衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究。喜树碱是一类含有喹啉骨架的天然源生物碱,课题组前期发现10-氟喜树碱具有较高的抗肿瘤活性。据此,在前期研究的基础,本章将继续以10-氟喜树碱为先导结构,在其20-位引入肉桂酸酯类衍生物,设计合成了一系列7-乙基-10-氟-20-O-（肉桂酸酯）-喜树碱衍生物,并评价了所得化合物的抗肿瘤活性。测试结果发现所有目标化合物均对三种肿瘤细胞系（HCT-116、PC-3和A549）的增殖表现出显著的抑制作用,IC50值范围为0.01-49.87μM。其中3和5t是该系列中最有效的化合物,对三种肿瘤细胞系的增殖显示出很好的抑制作用,其IC50值为（化合物3:0.011、0.0085、0.012μM;化合物5t:0.010、0.016、0.019μM）,优于或相当于拓扑替康。化合物3和5t对PC3细胞系的抑制作用比拓扑替康分别高约2.3、1.5倍。由此可见,化合物3和5t在治疗前列腺癌领域具有一定的研发前景。第三章新型6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究。Boeravinone类天然产物具有广泛的生物活性如抗炎、抗菌、抗氧化、抗病毒和抗肿瘤等。但其抗肿瘤谱窄且活性弱,需进一步进行结构优化或改造而达到增强活性且扩大抗肿瘤谱的目的。据此,本章以Boeravinone类天然产物为先导模型,通过将氧原子置换成氮原子而引入喹啉活性功能基,设计合成了结构新颖的喹啉类化学实体并对其抗肿瘤活性进行测试。发现此类化合物的抗肿瘤谱较广,大部分化合物对HepG2、HCT116、SW1990、MCF7、A2780和Hela的增殖具有一定的抑制作用。其中7a、7d和7g是活性较好的化合物,7a对Hela具有较高的选择性,其IC50为4.37μM,比伊立替康(IC50=15.61μM)高约3.6倍;7d对HCT116的增殖具有很好的抑制作用,IC50为10.9μM;7g对MCF7的增殖表现出良好的抑制作用,其IC50为20.34μM,明显优于伊立替康(IC50=23.32μM)。第四章12-N,N-二甲基乙二胺基-6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究。N,N-二甲基乙二胺基作为活性功能基已被广泛应用于药物分子的结构优化中。尤其是作为活性拼接片段常常在抗肿瘤药物创制方面发挥重要作用,如TAS-103、ARC-111及其衍生物等。据此,在第三章的基础上,为了提高其抗肿瘤活性,本章利用“基于片段的药物设计”方法在6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类衍生物的12位引入N,N-二甲基乙二胺基合成了一系列12-N,N-二甲基乙二胺基-6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类衍生物,并对其抗肿瘤活性进行了测试。其中8c和8d是该系列中活性较好的化合物,对HepG2细胞系显示出良好的抑制活性,其IC50分别为17.36和19.84μM。与7c和7f相比,8c和8f显著提高了其抗肿瘤活性,具有潜在的研究意义,值得进一步研究探讨。