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背景和目的:目前TKIs已成为EGFR突变的NSCLC患者的标准治疗方案,但绝大部分患者在接受TKIs治疗后均会产生耐药性。EGFR-TKIs耐药多与T790M获得性突变有关,但仍有20%-30%的患者对EGFR-TKIs存在原发耐药,而伴随基因突变可能是TKIs原发耐药的关键因素。本研究回顾性分析了94例EGFR突变NSCLC患者的NGS检测报告及临床基本信息以进一步分析伴随基因突变对该类人群接受靶向治疗临床疗效影响。研究方法:本文的研究对象为2015年12月至2018年6月就诊于天津医科大学肿瘤医院的94例EGFR突变的非鳞状非小细胞肺癌患者,患者均接受第一代TKIs治疗。回顾性分析患者NGS检测报告(广州燃石医学检验有限公司)和年龄、性别、吸烟史、分期、转移部位、EGFR敏感突变类型(19外显子缺失突变或21 L858R错义突变)等临床基本信息以及开始接受TKIs治疗的时间、疾病进展和死亡时间。应用生物信息学软件(Mutation Taster、Polyphen2、PROVEAN等)确定基因突变的致病性。应用DAVID进行KEGG富集分析探索EGFR下游信号通路。应用HMMvar模型确定基因突变对蛋白质功能获得或丧失的影响,应用SPSS(version 22.0)进行统计学分析,通过Kaplan-Meier进行生存分析并绘制生存曲线图,结果应用Log-rank检验,使用Cox比例风险回归确定与PFS和OS相关的预后因素,P值小于0.05视作具有统计学意义。结果:1.年龄≤60岁(61.8%[42 of 68]vs.50%[13 of 26];P=0.021),无肝转移(92.7%[63 of 68]vs.80.2%[23 of 26];P=0.029)患者在有伴随突变组发生率较高。2.对TKIs治疗后的EGFR突变NSCLC患者(n=94)进行生存分析,有伴随突变的患者PFS(8.0 vs.14.0m,P=0.033)和OS(26.0m vs.not reached,P=0.030)明显差于无伴随突变患者,差异均有统计学意义。3.对具有伴随突变的NSCLC患者(n=68)进行生存分析,有经典驱动基因伴随突变的患者PFS(8.0 vs.14.0m,P=0.000)和OS(24.0m vs.not reached,P=0.035)明显差于野生型的患者。4.应用生信分析软件对非经典基因突变进行分析,有致病性伴随突变的患者PFS(8.0 vs.12.0m,P=0.031)和OS(24.0 vs.27.0m,P=0.040)明显差于非致病性伴随突变患者。5.应用计算机软件对基因突变所致蛋白质功能改变进行分析,有GOF基因突变患者的PFS较差(8.0 vs.13.0m P=0.045)且OS有缩短的趋势(27.0m vs.not reached;P=0.052)。LOF基因突变对患者的PFS(12.0 vs.13.0m,P=0.762)和OS(27.0m vs.not reached,P=0.616)无明显影响。6.对涉及PI3K/AKT及MAPK信号传导通路的伴随突变基因进行分析,有PI3K-AKT信号通路相关伴随突变的患者PFS(5.0vs.14.0m,P=0.000)和OS(27.0m vs.not reached,P=0.048)明显差于基因野生型的患者。有MAPK信号通路相关伴随突变的患者PFS(8.0 vs.14.0m,P=0.018)和OS(27.0m vs.not reached,P=0.042)明显差于基因野生型的患者。7.对伴随基因突变进行分析,有TP53错义突变的患者相较于无TP53错义突变的患者PFS和OS更短(8.0 vs.14.0m,P=0.003;21.0 vs.29.0m,P=0.044),而有无TP53移码突变的患者未见明显生存差异(6.0 vs.14.0m,P=0.126;24.0 vs.29.0m,P=0.231)。有FGFR1扩增和无FGFR1扩增的患者相比,PFS和OS较短(6.0 vs.9.0m,P=0.003;21.0 vs.26.0m,P=0.024);有PIK3CA突变和无PIK3CA突变的患者相比,PFS和OS较短(6.0 vs.9.0m,P=0.003;19.0 vs.26.0m,P=0.038);有MYC扩增和无MYC扩增的患者相比,PFS和OS较短(5.5 vs.9.0m,P=0.019;19.0 vs.27.0m,P=0.008)。有CDK6扩增的患者和无CDK6扩增的患者相比,OS较短(11.0 vs.26.0m,P=0.008),而PFS无明显差异(P>0.05)。结论:对于EGFR突变NSCLC患者接受TKIs治疗:1.年龄≤60岁和无肝转移伴随突变组发生率较高(P<0.05)。2.伴随突变对靶向治疗疗效有负面影响,经典驱动基因伴随突变、非经典致病伴随突变、GOF伴随突变是PFS、OS的影响因素。3.EGFR下游PI3K/AKT信号传导途径,MAPK信号传导途径的突变可影响靶向治疗疗效。4.TP53错义突变、FGFR1扩增、PIK3CA突变、MYC扩增是PFS和OS的影响因素(P<0.05);CDK6扩增是OS的影响因素(P<0.05),对PFS无明显影响(P>0.05);TP53移码突变对PFS和OS均无明显影响。